依佐非替莫德临床试验进展 - 2021年9月，公司公布37例肺结节病患者双盲、安慰剂对照1b/2a期临床试验积极结果和临床概念验证，评估1.0、3.0和5.0 mg/kg三个剂量依佐非替莫德安全性、耐受性、免疫原性和初步疗效[22] - 2024年7月，EFZO - FIT研究完成268名患者入组，超过264名目标入组人数，预计2025年第三季度公布顶线数据，该研究旨在评估依佐非替莫德治疗肺结节病患者的疗效和安全性[24] - EFZO - CONNECT研究是针对系统性硬化症相关间质性肺病（SSc - ILD）患者的2期概念验证临床试验，计划入组最多25名患者，预计2025年第二季度公布中期数据[26] - 2020年，Kyorin开展并资助依佐非替莫德1期临床试验，评估其在32名健康日本男性志愿者中的安全性、药代动力学和免疫原性[27] - 2021年初公司报告依佐非替莫德治疗COVID - 19严重呼吸并发症的2期临床试验积极数据，单剂静脉注射依佐非替莫德在1.0和3.0mg/kg治疗组中总体安全且耐受性良好 [64] - 2018年6月公司公布依佐非替莫德在澳大利亚进行的1期临床试验结果，36名健康志愿者参与，剂量从0.03mg/kg到5.0mg/kg，药物在各剂量下耐受性良好 [65] - 2023年公司启动依佐非替莫德治疗SSc - ILD的2期EFZO - CONNECT研究，预计2025年第二季度公布中期数据，研究计划招募最多25名患者 [63] - 2021年9月公司宣布针对37例肺结节病患者的1b/2a期临床试验取得积极成果，依佐非替莫德在所有剂量下安全且耐受性良好，无药物相关严重不良事件或免疫原性信号[60] - efzofitimod的1b/2a期临床试验是一项随机、双盲、安慰剂对照的多次递增剂量试验，在37名肺结节病患者中进行，分三个队列，剂量水平分别为1.0mg/kg、3.0mg/kg和5.0mg/kg[57] - EFZO - FIT研究是一项全球3期试验，评估3.0mg/kg和5.0mg/kg静脉注射efzofitimod对比安慰剂治疗有症状肺结节病的疗效和安全性，研究为期52周，患者每月接受一次治疗，共12剂[52] - EFZO - FIT研究纳入268名经组织学确诊的肺结节病成人患者，超过目标入组人数264人，预计2025年第三季度公布 topline 数据[54] - EFZO - FIT研究中患者按1:1:1随机分配至3.0mg/kg efzofitimod组（N = 88）、5.0mg/kg efzofitimod组（N = 88）或安慰剂组（N = 88）[53] - EFZO - FIT研究中患者从第15天开始按照特定指南将口服皮质类固醇（OCS）从起始剂量7.5 - 25mg/天泼尼松（或等效剂量）逐渐减至目标剂量0.0mg/天[53] - 2022年第三季度启动EFZO - FIT研究，目前FDA未批准治疗肺结节病药物的监管途径[161] - 2024年7月EFZO - FIT研究完成受试者招募，共268名受试者[171] - 2018年6月公司在澳大利亚完成efzofitimod一期临床试验，研究对象为36名健康志愿者[171] - 公司合作伙伴Kyorin在日本对32名健康男性志愿者开展efzofitimod一期临床试验，并参与EZFO - FIT研究[171] 依佐非替莫德合作与付款情况 - 2023年2月，Kyorin在日本为EFZO - FIT研究首位患者给药，触发向公司支付1000万美元里程碑付款[27] - 截至目前，Kyorin协议已为公司带来2000万美元前期和里程碑付款，公司有资格在达成特定开发、监管和销售里程碑后额外获得总计高达1.55亿美元付款以及日本净销售额的分级特许权使用费[27] - 2020年1月公司与杏林制药达成协议，开发和商业化依佐非替莫德治疗日本的ILD，协议已产生2000万美元前期和里程碑付款，公司还有望获得最多1.55亿美元额外付款 [66] - 公司依赖现有及潜在的第三方合作进行产品研发和商业化，根据与Kyorin的协议，公司最多可获得1.55亿美元里程碑付款及日本净销售额中个位数至中两位数的分层特许权使用费[217] - 公司已从Kyorin获得2000万美元的前期和里程碑付款，若Kyorin运营受限，可能影响公司后续收款[218] 依佐非替莫德药物特性 - 依佐非替莫德是一种新型免疫调节Fc融合蛋白，是NRP2的选择性调节剂，可在细胞水平下调先天免疫反应[34] - 依佐非替莫德由59个氨基酸的人类蛋白与人类免疫球蛋白1（IgG1）的Fc区融合而成，其活性部分氨基酸序列与组氨酰 - tRNA合成酶（HARS）2 - 60位氨基酸的细胞外免疫调节结构域相同[35] - 通过细胞微阵列系统筛选，确定NRP2为依佐非替莫德唯一结合伙伴，发现HARS N端/NRP2信号轴是一种新的生物调节机制[37] 依佐非替莫德动物实验效果 - efzofitimod在多种肺纤维化动物模型中显著减少肺部炎症和纤维化，恢复正常肺功能，降低多种炎症和纤维化相关细胞因子和趋化因子的肺蛋白水平[41] - efzofitimod在SSc动物模型中减少肺和皮肤纤维化，在ILD动物模型和人类肺结节病1b/2a期研究中下调SSc - ILD免疫病理相关的某些细胞因子[51] 依佐非替莫德1b/2a期临床试验疗效 - 5.0mg/kg治疗组依佐非替莫德在关键疗效终点呈现剂量反应和持续积极结果，类固醇总体减少58%，与安慰剂相比相对减少22%；33%患者完全停用类固醇；第24周肺功能指标FVC绝对改善3.3% [61] tRNA合成酶项目进展 - 公司已将两个tRNA合成酶项目ATYR0101和ATYR0750推进到临床前开发阶段[33] - 公司利用依佐非替莫德开发了将新型tRNA合成酶结构域从概念推进到治疗候选药物的流程，正努力识别新的基于tRNA合成酶的药物候选物 [69] - 公司已确定两种额外tRNA合成酶结构域的靶受体，计划通过临床前研究进一步阐明其治疗潜力 [70] - ATYR0101是源自天冬氨酰 - tRNA合成酶（DARS）结构域的融合蛋白，可能在多种纤维化疾病中有广泛治疗应用 [71] - ATYR0750是源自丙氨酰 - tRNA合成酶（AARS）结构域的融合蛋白，是成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）的新型配体，可能带来更好治疗益处 [72] 疾病患者数据 - 特发性肺纤维化（ILD）四大主要类型占总ILD患者约80%[46] - 约20万美国人患有结节病，超90%患者会出现肺结节病[47] - 美国约10万人受系统性硬化症（SSc）影响，超50%患者可能发展为SSc - ILD[50] - 美国约10万人受系统性硬化症（SSc）影响，高达80%可能发展为间质性肺病（ILD），公司正在这些患者中进行EFZO - CONNECT研究[167] 市场机会估计 - 公司估计肺结节病和系统性硬化症相关间质性肺病（SSc - ILD）的全球市场机会为20 - 50亿美元[78] 专利情况 - 公司拥有或独家授权超300项已授权专利或已受理专利申请，预计到期日期为2026 - 2034年[87] - 公司efzofitimod专利组合中，美国专利预计在无监管延迟专利期限延长情况下2030 - 2031年到期，美国以外专利预计2030年到期[93] - 公司efzofitimod专利组合中另一专利家族的已授权专利预计在无专利期限延长情况下2031年到期[94] - 公司efzofitimod专利组合中部分专利申请衍生的专利预计在无专利期限延长情况下2034 - 2038年到期[95] - 公司细胞外tRNA合成酶蛋白管线相关专利申请衍生的专利预计在无专利期限延长情况下2031年到期，部分预计2026 - 2030年到期，特定DARS突变体相关专利预计2045年到期[96] 生产情况 - 2023年，公司2021年末合作的合同开发和生产组织（CDMO）完成首次和第二次完整商业规模原料药GMP运行[86] - 2025年第一季度，三个上游批次中的第一批未达到工艺性能鉴定规格，需替换[86] - 2023年CDMO完成efzofitimod首批和第二批商业规模的原料药GMP生产[178] - 2025年第一季度，efzofitimod三个上游批次中的第一批未达到工艺性能鉴定规格[178] 法规相关 - 美国专利法允许FDA批准药物的专利期限最多延长5年，且从产品批准日期起总期限不超过14年[98] - IND提交后30天若无FDA担忧或问题则自动生效，否则可能被临床搁置[105] - 临床研究分三个阶段，通常顺序进行但可能重叠或组合[108] - 临床实验申办者需在15天内提交严重意外不良反应书面IND安全报告，7天内通知意外致命或危及生命疑似不良反应[110] - BLA提交需包含所有相关数据，FDA批准前会进行生产设施和临床站点检查[112][113] - FDA评估BLA后可能发批准信或完整回复信，完整回复信可能要求大量额外测试或信息[115] - 优先审评指定目标日期为FDA受理申请后6个月，标准审评期为10个月[117] - 加速批准需满足相同安全和有效性法定标准，上市后通常需进行试验验证临床获益[120] - 孤儿药指定适用于治疗美国少于20万患者的罕见病药物，首个获批产品有7年独占权[125][126] - 申办者提交含新成分等的药品营销申请需在60天内提交初始儿科研究计划[127] - 药品获批后变更大多需FDA事先审查批准，受FDA持续监管[121] - 儿科独占权若获批，可在现有监管独占期基础上额外增加6个月营销保护期[130] - 2022年8月16日，拜登签署《2022年降低通胀法案》，将ACA市场places医疗保险补贴延长至2025年计划年度[136] - 《2022年降低通胀法案》自2025年起消除Medicare Part D计划“甜甜圈洞”，降低受益人自付费用上限并设立新的制造商折扣计划[136] - 2024年8月15日，HHS公布首批10种参与价格谈判药物的商定价格，2026年1月生效[137] - 2025年HHS将选择最多15种Part D覆盖产品进行谈判，Medicare药品价格谈判计划面临法律挑战[137] - ACA扩大了欺诈和滥用法律的适用范围，修订了联邦反回扣法等刑事医疗欺诈法规的意图要求[141] - 公司受美国《反海外腐败法》约束，违规可能导致严重刑事或民事制裁及其他不利后果[142] 公司员工情况 - 截至2024年12月31日，公司有59名员工，其中56名为全职员工[144] - 全职员工中36人从事研发、临床、制造和监管事务相关工作，20人从事一般和行政工作[144] - 截至2024年12月31日，所有员工均在美国工作[144] 孤儿药资格情况 - 2022年1月FDA授予efzofitimod治疗结节病的孤儿药资格，4月授予治疗系统性硬化症的孤儿药资格[181] - 2023年1月欧盟委员会授予efzofitimod治疗结节病的孤儿药资格，6月授予治疗系统性硬化症的孤儿药资格[181] - 2023年8月日本药品医疗器械局授予公司合作伙伴Kyorin的efzofitimod治疗结节病的孤儿药资格[181] - 美国罕见病患者群体定义为少于200,000人，欧盟为不超过万分之五的人口[182] - 孤儿药在欧洲享有长达10年的市场独占权，在美国长达7年[183] 公司面临的风险与挑战 - 公司正在进行EFZO - FIT研究和EFZO - CONNECT研究等临床试验，但无法保证按计划启动、进行或完成[153] - 2021年9月才获得efzofitimod在肺结节病患者中1b/2a期临床试验结果，此前受COVID - 19疫情影响[159] - FDA等政府机构的中断可能对公司业务产生负面影响，如2018年12月22日起美国政府曾关闭35天[186] - 即使产品获得监管批准，仍需持续接受监管审查，遵守多项法规要求[187] - 公司及其CDMOs需接受持续审查和检查，以确保符合cGMPs[188] - 公司目前的产品候选药物代表了新的治疗方法，可能导致重大延迟或无法产生商业上可行的药物[195] - 开发和商业化产品候选药物面临诸多挑战，如定义适应症、获得监管批准等[197] - 临床前研究数据可能无法预测产品候选药物在患者中的免疫调节活性或治疗效果[200] - 产品候选药物可能导致不良副作用，从而延迟或阻止其监管批准[202] - 公司可能无法成功识别或发现额外的产品候选药物[204] - 公司需要筹集额外资金或建立战略合作伙伴关系来资助运营，未来资金需求难以预测[205] - 公司未来需额外资金完成临床试验、获得监管批准和实现产品商业化，当前和未来经济环境下筹集资金可能面临挑战[208][209] - 融资条款可能对股东持股和权益产生不利影响，发行额外证券可能导致股价下跌，股权或可转换证券出售会造成股东股权稀释[210] - 公司预计未来将继续产生重大费用和运营亏损，费用会随各项业务活动而波动[213] - 公司尚未从产品销售中获得任何收入，未来产品销售收入取决于产品获批市场规模、市场接受度、第三方支付方报销情况和市场份额[211][212] - 公司运营结果可能季度和年度波动较大，可能低于分析师或投资者预期，导致股价下跌[214] - 公司若无法及时获得资金，可能需大幅缩减、延迟或停止研发或商业化项目，影响业务、财务状况和运营结果[209] - 公司依赖第三方合作，若合作不成功，可能无法实现产品市场潜力，且合作方可能违约或终止协议[217][219] 公司财务数据 - 截至2024年12月31日，公司的现金、现金等价物、受限现金和可供出售投资约为7510万美元[205] - 公司自2005年成立以来每年均有净亏损，2024年12月31日结束的年度合并净亏损为6400万美元，截至该日累计亏损达5.32亿美元[211] 公司成立信息 - 公司于2005年9月根据特拉华州法律注册成立[150] 公司商业化策略 - 公司将在战略合适时建立商业基础设施，也可能选择战略合作伙伴、经销商或合同销售团队协助产品商业化[80]