公司基本信息 - 公司成立于2000年，基于德国癌症研究中心Melvyn Little教授团队开发的技术[248] - 公司总部位于德国海德堡，员工总数197人（187个全职等效），约70%员工拥有高等学位[252] - 公司2009年成立AbCheck，是100%控股的抗体筛选平台公司[253] - 公司有三家直接或间接全资子公司，分别为Affimed GmbH、AbCheck s.r.o.和Affimed, Inc. [441] - 公司总部位于德国海德堡，大部分办公和实验室空间租赁将于2022年和2023年到期，剩余不到10%的空间将于2025年到期，目前正协商统一租期至2023年 [443] - 公司于2021年签署新的办公和实验室租赁合约，计划2023年迁至德国曼海姆的新设施，租期10年，5年后有取消选项，预计2023年年中开始 [443] - 公司在捷克共和国租赁的办公和实验室空间合约至2025年12月到期，通知期为3个月 [444] - 公司是临床阶段的免疫肿瘤学公司，专注于发现和开发高度靶向的癌症免疫疗法 [446] 公司业务项目 - 公司专注AFM13、AFM24和AFM28三个项目，保留全球商业权利[249] - 公司开发管线目前包含三个拥有完全商业权利的候选产品AFM13、AFM24和AFM28[291] AFM13项目情况 - AFM13结合CD16A的亲和力比单克隆抗体高约1000倍，正进行复发/难治性外周T细胞淋巴瘤2期注册导向研究和与过继性NK细胞联合的1/2a期临床研究[260] - AFM13单药治疗T细胞淋巴瘤2期注册导向研究预计2022年下半年公布顶线结果，研究分两个队列，队列A为肿瘤细胞CD30表达≥10%的PTCL患者，队列B为肿瘤细胞CD30表达>1%至<10%的PTCL患者，均每周输注200mg AFM13[296][297] - AFM13在15例复发或难治性CD30阳性皮肤淋巴瘤患者中作为单药治疗耐受性良好，客观缓解率为42%（6/14）[299] - 截至2021年12月，19例CD30阳性复发或难治性霍奇金和非霍奇金淋巴瘤患者接受AFM13预复合cbNK细胞的新组合治疗，17例达到客观缓解，其中7例完全缓解，10例部分缓解[302][303] - AFM13与Keytruda联合治疗HL患者，在24例接受最高AFM13剂量水平（7mg/kg）治疗的患者中，客观缓解率为88%（21/24），完全代谢缓解率为46%（11/24），部分代谢缓解率为42%（10/24）[305] - AFM13治疗HL患者的2a期临床研究中，总体缓解率为16.6%（95%CI，4.5 - 36.1%），12个月无进展生存率和总生存率估计分别为12.6%（95%CI，3.2 - 28.9%）和62.0%（95%CI，39.6 - 78.1%）[306] - AFM13 - 101 1期剂量递增临床研究共纳入28例HL患者，在剂量递增部分，24例患者每周接受0.01mg/kg至7.0mg/kg递增剂量的AFM13治疗四周，4例患者每周两次接受4.5mg/kg治疗四周[309] - AFM13 - 101研究中，26例患者可进行疗效评估，总体缓解率为23%（3/13），疾病控制率为77%，除0.04mg/kg剂量组外，所有测试剂量水平均观察到抗肿瘤活性，在1.5mg/kg及以上更明显[311] - AFM13已在美国和欧盟获得HL孤儿药资格，在美国获得T细胞淋巴瘤孤儿药资格[294] - AFM13是一类首创的先天细胞衔接器，与Adcetris作用机制不同，可能避免Adcetris的耐药性和副作用[292][293][294] - AFM13治疗中，7名对Adcetris®耐药患者里6人病情稳定，1人病情进展，1.5mg/kg及以上剂量可能最有效，最高剂量组外周血中AFM13在输注后168小时仍可检测到，1.5mg/kg及以上剂量组平均半衰期为9 - 19小时[312] - 2期a概念验证研究中，AFM13剂量定为1.5mg/kg，需更频繁给药，治疗时长超四周，第一周期有疗效患者需进行第二周期治疗[313] - AFM13第一个专利家族于2019年到期，第二个专利家族在欧洲于2020年到期，与作用模式相关的专利申请若获批，将于2026年到期，美国相关专利2029年到期，2020年申请的专利获批后将于2040年到期[352][353] AFM24项目情况 - AFM24在食蟹猴毒理学研究中，75mg/kg剂量下无毒性，而西妥昔单抗在相同剂量范围有显著毒性[315] - AFM24单药治疗推荐2期剂量为每周480mg，已启动三个扩展队列研究[316] - 2021年3月，公司与NKGen Biotech联合发起AFM24与SNK01 NK细胞联用的1/2a期研究，11月开始招募患者[317] - 2021年2月，公司与罗氏合作开展AFM24与阿替利珠单抗联用的1/2a期研究，12月开始招募患者[320] - AFM24与招募免疫效应细胞相关的专利一般2026年到期，美国2029年到期，2019年申请的专利若获批，将于2039年到期[355] AFM28项目情况 - 公司预计2022年上半年为AFM28提交IND申请[262] - AFM28预计2022年上半年向FDA提交IND申请，临床前数据显示其有潜力治疗急性髓系白血病[322] - AFM28相关专利申请若获批，将于2039年到期[357] 其他项目情况 - RO7297089在剂量达1080mg时观察到部分缓解反应，基因泰克决定停止其临床开发[262] - AFM26在1期研究中，最高1080mg剂量有部分缓解反应，基因泰克决定不再推进其临床开发[321] - AFM26相关专利申请若获批，将于2039年到期，美国和中国已授予针对AFM26化合物的专利[356] 新冠疫情影响 - 公司为应对新冠疫情，实施多项缓解措施，如要求非临床研究员工居家办公等[264] - 公司2022年1月宣布因新冠疫情不再推进AFM13单药2期临床试验的TMF队列[264] 公司平台技术 - 公司开发了ROCK®抗体平台，可生成多价、多特异性免疫细胞衔接器[272] - 公司基于ROCK®平台开发的ICE®分子能在先天免疫细胞和癌细胞间建立桥梁，破坏癌细胞[273] - 公司的ICE®分子结合FcγRIIIA（CD16A）受体的亲和力比IgG抗体高约1000倍，比典型Fc优化IgG抗体高超25倍[276] - 免疫细胞衔接器平台相关专利中，部分2019年到期，部分申请若获批将于2030年到期，Flexibody格式相关专利及申请（若获批）2021年到期，2019年申请的特定含Fc的ROCK®抗体构建体相关专利若获批2039年到期[358] - 三特异性抗体平台2015年提交的专利申请已在欧洲、日本和南非获批，2016年提交的国际PCT申请若获批2036年到期[360] 市场数据 - 美国每年约有9000例新的霍奇金淋巴瘤（HL）病例，北美、欧盟和日本约有20000例[282] - 北美、欧盟和日本每年约有4000 - 5000例HL患者对含Adcetris®的标准疗法难治或复发[282] - Adcetris®治疗复发/难治性HL患者的总缓解率为75%，完全缓解率为34%，中位无进展生存期为9.3个月[283] - 抗PD - 1抗体（nivolumab和pembrolizumab）治疗复发/难治性经典HL患者的总缓解率为64% - 74%，完全缓解率为12% - 25%[284] - 2021年美国约诊断出81560例新的非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例，占美国所有新癌症病例的4%[285] - 美国每年有4000 - 8000例新诊断的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）病例，其中50% - 60%为CD30阳性[285] - 美国每年约有27000例新诊断的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，其中约四分之一到三分之一为CD30阳性[285] 公司合作与资金 - 2020年11月9日，公司与Roivant达成合作，获6000万美元前期款项，后续里程碑付款最高可达20亿美元[326] - 2018年第四季度，公司与基因泰克合作获9600万美元[332] - 2018年公司收到9600万美元付款，协议下所有候选产品成功开发和商业化后，最多可获约50亿美元里程碑付款，其中约2.5亿美元与开发活动相关，11亿美元与获得监管批准相关，36亿美元与达到全球净销售指定门槛相关[334] - 2020年12月，公司与MD安德森癌症中心签订专利和技术许可协议，针对AFM13，开发里程碑付款最高达2700万美元，监管里程碑付款最高达5250万美元，商业里程碑付款最高达9000万美元；其他组合产品，开发、监管和商业里程碑付款分别最高达1425万美元、2625万美元和4500万美元[341] - 2013年，公司与白血病和淋巴瘤协会签订研究资助协议，协会同意在两年内出资最多约440万美元共同资助AFM13的临床2a期开发，公司已收到全部440万美元资金[334] - 2021年第二季度，基因泰克通知公司RO7297089的1期研究已停止，部分潜在里程碑付款与该分子相关[340] 公司专利情况 - Hatch - Waxman法案允许FDA批准的药物专利期限最多延长5年，且从产品批准日期起总期限不超过14年，公司未来获批产品预计申请专利期限延长[363] 公司生产情况 - 公司目前合同制造商运营未中断，AFM13、AFM24相关研究材料充足[265] - 公司已成功扩大AFM13和AFM24的生产规模以满足临床药物供应需求，正与外部公司建立适合商业阶段的生产工艺[368] 市场竞争情况 - 2016年FDA和欧盟委员会批准纳武利尤单抗用于特定经典霍奇金淋巴瘤患者，2017年FDA和欧盟委员会批准帕博利珠单抗用于特定难治性经典霍奇金淋巴瘤患者，2020年FDA批准帕博利珠单抗扩大适应症[373] - 2011年FDA批准本妥昔单抗用于复发/难治性霍奇金淋巴瘤，2018年批准其与化疗联合用于治疗先前未治疗的3/4期经典霍奇金淋巴瘤，欧盟也有类似批准[374] - 竞争对手Dragonfly Therapeutics、GT Biopharma和Innate Pharma分别有相关平台技术进入临床开发阶段[375] - 公司产品候选药物若获批，关键竞争因素包括疗效、安全性、给药便利性、价格等[377] - 竞争对手可能比公司更快获得产品的FDA、欧盟委员会等监管批准，且生物类似药未来可能影响公司竞争力[379] 监管相关情况 - 公司产品开发和寻求营销批准需在美、欧等多地进行，获取监管批准及后续合规需耗费大量时间和资金[382] - 美国FDA对生物制品进行广泛的上市前和上市后监管，不遵守规定可能面临多种制裁[386] - 美国生物制品开发通常需进行临床前实验室和动物测试，提交IND申请，30天后无临床搁置即可开始临床研究[388][390] - 支持BLA的临床研究通常分三个阶段，阶段可能重叠或合并[394] - 完成临床测试后需提交BLA，准备和提交成本高昂，还需支付数百万美元的申请和年度费用[396] - FDA收到BLA后60天内决定是否受理，标准审评生物制品多数在受理后十个月内完成审评[397] - FDA审评后会发出批准信或完整回复信，重新提交的审评时间为2或6个月[398] - 获批产品需进行特定批次测试，FDA可能对部分产品进行确认测试[401] - FDA有四种加速药物上市的途径，优先审评目标是在6个月内对申请采取行动[402] - 生物类似药有专门的审批途径，已有多款获批[404] - 产品获批后需遵守持续的监管要求，包括广告促销、不良事件报告和cGMP合规等[406][408] - 公司的AFM13在美国和欧洲获得治疗HL的孤儿药认定，在美国获得治疗T细胞淋巴瘤的孤儿药认定[410] - EMA通过约4500名专家网络和超40个欧盟成员国国家主管当局进行药品科学评估[413] - 欧盟药品批准流程与美国大致相同，需完成多项步骤[413] - 2007年1月26日生效的法规旨在促进儿童药品开发，规定了儿科研究相关要求[419] - 符合商定儿科调查计划的药品可获6个月专利保护延期，孤儿药可额外获得2年市场独占期至12年[420] - 集中授权程序下，CHMP需在收到有效申请210天内对初始MAA发表意见[425] - 加速评估程序中，CHMP需在收到有效申请150天内发表意见[427] - 有条件批准的药品授权有效期为1年，可续签[429] - 营销授权初始有效期为5年，可基于风险 - 效益平衡重新评估续签，无限期有效或再续签5年[430] - 新药品营销授权享受8 + 2 + 1年监管保护期[435] 公司技术优势与前景 - 公司利用ROCK®平台开发专有的下一代双特异性抗体，即先天细胞衔接器 [446] - 公司的先天细胞衔接器具有新颖的四价结构，能高亲和力结合靶点，半衰期允许定期静脉给药 [446] - 公司基于产品作用机制和临床前及临床数据，认为产品候选药物可能改善癌症患者的缓解率、临床结果和生存率 [446] - 公司在先天免疫细胞领域处于领先地位，正在开发新型四价双特异性抗体格式 [446]