公司基本信息 - 公司总部位于德国海德堡，员工总数163人（153个全职等效岗位），其中海德堡办公室和实验室有112人，约66%拥有高等学位[294] - 公司成立于2000年，2009年成立100%控股的AbCheck公司，专注全人源抗体的生成和优化[290][295] 公司研发项目 - 公司专注AFM13、AFM24和AFM28三个项目研发，保留全球商业权利[292] - AFM13是治疗血液癌症的一类首创先天细胞衔接器，与单克隆抗体相比，对CD16A的亲和力高约1000倍，正进行2期注册导向研究和1期临床研究[302] - AFM24是治疗实体瘤的一类首创先天细胞衔接器，正进行1/2a期首次人体单药治疗研究，计划2021年下半年开展两项联合治疗临床研究[303][305] - AFM28于2020年进入临床前研究，预计2022年上半年提交新药研究申请[305] - 公司开发管线有三个产品候选药物AFM13、AFM24和AFM28，公司保留全部商业权利[346] 公司合作情况 - 2018年8月，公司与基因泰克达成合作协议，授权其开发和商业化AFM26（现称RO7297089），2020年基因泰克启动其1期研究[306] - 2020年11月，公司与Roivant Sciences达成许可和战略合作，授予其开发和商业化AFM32的许可[307] - 2018年8月公司与Genentech达成研究合作和许可协议，2018年第四季度获9600万美元[391] - 2018年公司收到9600万美元付款，若所有候选产品成功开发和商业化，最多可获约50亿美元里程碑付款，其中约2.5亿美元与开发活动相关，11亿美元与获得监管批准相关，36亿美元与达到全球净销售指定门槛相关[394] - 2019年3月，公司被告知一个临床前里程碑获基因泰克批准；11月7日，基因泰克行使最终选择权，触发一笔未披露金额的里程碑付款；2020年，基因泰克启动RO7297089的1期临床研究，触发另一笔未披露金额的里程碑付款[394] - 2020年11月公司与Roivant Sciences子公司达成许可和战略合作协议，获6000万美元前期款项，包括4000万美元现金和预付研发资金以及价值2000万美元的Roivant新股，有望获得最高20亿美元里程碑付款及净销售额分级特许权使用费[385] - 与MD安德森癌症中心的协议中，AFM13最多可支付2700万美元开发里程碑、5250万美元监管里程碑和9000万美元商业里程碑；其他组合产品最多可支付1425万美元开发里程碑、2625万美元监管里程碑和4500万美元商业里程碑[401] - 2013年与白血病和淋巴瘤协会达成研究资助协议，协会同意在两年内出资最多约440万美元支持AFM13临床2a期开发，公司匹配该资金，且已收到440万美元[403] - 2020年11月公司与Artiva Biotherapeutics开展研发合作，评估AFM24等与Artiva的AB - 101同种异体NK细胞组合的可行性和临床前活性，双方分担制造和临床前评估成本[377][378] - 2021年2月公司与罗氏合作开展AFM24与阿替利珠单抗联合的1/2a期临床试验，预计2021年下半年启动，罗氏提供阿替利珠单抗[379] - 2021年3月FDA批准公司与NKGen Biotech共同发起的AFM24与SNK01 NK细胞联合的1/2a期临床试验，预计2021年下半年启动[376] 公司开发方法 - 公司采取三管齐下的开发方法推进临床阶段候选产品的开发，包括单药治疗、与过继性NK细胞联合治疗以及与免疫疗法联合治疗[298] 疫情应对措施 - 公司实施了新冠疫情缓解措施，确保临床试验参与者和医护人员的安全，目前合同制造商运营正常，相关研究材料充足[308][309] 癌症市场数据 - 美国2017年癌症护理国家支出约为1470亿美元[318] - 美国每年约有9000例新的霍奇金淋巴瘤（HL）病例，北美、欧盟和日本约有23000例新病例[333] - 北美、欧盟和日本每年约有4000 - 5000例HL患者对含Adcetris®的标准疗法难治或复发[333] - Adcetris®治疗复发/难治性HL患者的总缓解率为75%，完全缓解率为34%，中位无进展生存期为9.3个月[334] - 抗PD - 1抗体（nivolumab和pembrolizumab）治疗复发/难治性经典HL患者的总缓解率为64 - 74%，完全缓解率为12 - 25%[336] - 2020年美国约诊断出77240例新的非霍奇金淋巴瘤（NHL）病例，占所有新癌症病例的4%[337] - 美国每年新诊断的外周T细胞淋巴瘤（PTCL）病例为4000 - 8000例，其中50 - 60%为CD30阳性[337] - 美国每年约有26000例新诊断的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者，其中约三分之一为CD30阳性[337] - 北美、欧盟和日本每年TCL和DLBCL的复发/难治性CD30 +癌症病例约为6000 - 8000例[337] AFM13临床研究数据 - AFM13单药治疗T细胞淋巴瘤2期研究中，Cohort A和Cohort B各入组20例患者后进行中期无效性分析，Cohort A达到继续研究的预设阈值，Cohort B与之相当，两组合并为CD30>1%的单一组[354] - AFM13单药治疗复发或难治性CD30阳性皮肤淋巴瘤1b/2a期研究中，15例患者用药后耐受性良好，客观缓解率为42%（6/14）[357] - AFM13联合脐带血来源NK细胞治疗复发/难治性CD30阳性淋巴恶性肿瘤1期研究中，截至2021年3月31日入组的4例患者客观缓解率达100%[359] - AFM13联合Keytruda治疗HL患者的1b期研究中，24例接受最高剂量AFM13（7 mg/kg）治疗患者的客观缓解率为88%（21/24），完全代谢缓解率为46%（11/24），部分代谢缓解率为42%（10/24）[361] - AFM13治疗HL患者的2a期研究中，25例患者总体缓解率为16.6%（95% CI, 4.5 - 36.1%），12个月无进展生存率和总生存率分别为12.6%（95% CI, 3.2 - 28.9%）和62.0%（95% CI, 39.6 - 78.1）[362] - AFM13 - 101 1期剂量递增临床研究入组28例患者，26例可进行疗效评估，总体缓解率为23%（3/13），疾病控制率为77%（10/13）[364][367] - AFM13 - 101研究中，接受1.5 mg/kg及以上剂量的13例患者中，3例部分缓解，7例疾病稳定[367] - AFM13 - 101研究中，7例近期对Adcetris耐药患者中6例用药后疾病稳定[368] - AFM13单药治疗T细胞淋巴瘤研究将继续招募约100 - 110例可评估反应的患者[356] - AFM13在1.5mg/kg及以上剂量对特定生物标志物有剂量依赖性效应，最高剂量组外周血中AFM13在输注后168小时仍可检测到，1.5mg/kg及以上剂量组平均半衰期为9 - 19小时，28名患者治疗开始时可溶性CD30（sCD30）有可测量水平，24名患者治疗结束时sCD30水平下降，1.5mg/kg及以上剂量组患者sCD30显著下降[370] - 基于1期数据，专家和监管机构认为AFM13有良好安全性，2a期概念验证研究中AFM13剂量定为1.5mg/kg，需更频繁给药，治疗时长超四周，第一周期有获益患者需进行第二周期治疗[372] AFM24临床研究数据 - AFM24完成食蟹猴毒理学研究，剂量高达75mg/kg未观察到毒性，而西妥昔单抗在相同剂量范围有显著毒性[373] - 2019年11月AFM24的IND申请获FDA批准进行1/2a期临床试验，英国和西班牙也批准其临床试验，研究于2020年第二季度开始招募患者，已完成4个剂量递增队列，正招募第5队列患者[374][375] AFM26临床研究数据 - AFM26与Genentech合作，在食蟹猴单月重复剂量研究中，50mg/kg剂量下耐受性良好，无显著细胞因子释放[381] 公司专利情况 - AFM13第一个专利家族于2019年到期，第二个专利家族于2020年在欧洲到期，与作用模式相关的专利若获批将于2026年到期，美国专利将于2029年到期，2020年申请的专利若获批将于2040年到期[414][415] - AFM24与招募免疫效应细胞相关的专利将于2026年到期，美国相关专利将于2029年到期，2019年申请的专利若获批将于2039年到期[418] - AFM26 2019年申请的专利若获批将于2039年到期，美国已授予针对AFM26化合物的专利[419] - 免疫细胞衔接器平台相关专利2019年到期，新申请若获批2030年到期；Flexibody格式专利及申请若获批2021年到期；特定ROCK®抗体构建体专利申请若获批2039年到期[420] - 三特异性抗体平台2015年提交专利申请，部分已在欧洲、日本和南非获批；2016年国际PCT申请若获批2036年到期[421][423] - 公司计划通过提交针对剂型、治疗方法等的专利申请来扩大知识产权资产[410] - 公司有独家和非独家专利及技术诀窍许可协议，需支付开发里程碑款项和销售特许权使用费[424] - Hatch - Waxman法案允许FDA批准药物专利延长最多5年，总延长不超获批日起14年，公司未来获批产品预计申请专利延期[425] 公司生产与销售计划 - 公司在哺乳动物细胞中表达四价双特异性ICE®候选产品，实验室研究级材料用于化合物分析，临床前开发转至外部CMO[430] - 技术转移包括生产细胞系等多方面，CMO会扩大生产规模，公司接收临床前测试和临床供应材料[431] - 公司依靠CMO进行药物生产，已成功扩大AFM13工艺和生产规模，正与外部公司建立商业阶段生产工艺[432] - 公司计划在获批前建立销售和营销组织及管理组织，负责销售产品和制定营销策略[433] 公司竞争与监管情况 - 公司面临来自制药、生物技术等多方面竞争，竞争对手资源丰富，获批产品面临疗效、价格等多方面竞争[435][441][442] - 制药产品受各国政府广泛监管，公司产品开发和获批需投入大量时间和资金，初始重点在美国和欧洲，也会拓展其他国家市场[447] - 美国FDA对生物制品进行广泛的上市前后监管，不遵守规定会面临多种制裁[450] - 美国生物制品开发需进行临床前测试，提交IND申请，30天等待期后无临床搁置即可开始临床研究[453][454][455] - 支持BLA的临床研究通常分三个阶段，可重叠或组合[458] - 完成临床测试后提交BLA，准备和提交成本高昂，还需支付数百万美元的用户费用且通常每年增加[461] - FDA收到BLA后60天内决定是否受理，标准审评生物制品多数在受理后十个月内完成审评[462] - FDA审评后发批准信或完整回复信，解决缺陷后重新提交，FDA承诺在2或6个月内审评[463] - FDA有四种加速药物上市途径，优先审评目标是6个月内对申请采取行动[468] - 《平价医疗法案》创建了FDA批准生物类似药的途径，已有多款生物类似药获批[469][471] - BLA获批后产品受持续的上市后监管，营销和推广需遵守规定，违规会受处罚[472] - FDA批准BLA后要求不良事件报告和定期安全报告，制造商需遵守cGMP，违规可能导致批准撤回等后果[474] 公司产品认定与市场独占情况 - 公司的AFM13在美国和欧洲获治疗HL的孤儿药认定，在美国获治疗T细胞淋巴瘤的孤儿药认定[477] - EMA通过约4500名专家网络进行药品科学评估，利用超40个欧盟成员国NCA的资源[478] - 2007年1月26日生效的Regulation (EC) 1901/2006建立PDCO负责协调EMA儿童用药活动[483] - 符合PIP获批的药品可延长6个月专利保护期[486] - 孤儿药可额外获得2年市场独占期，从10年延长至12年[486] - 专为儿童开发且无专利或补充保护证书的药品获PUMA可享10年市场保护[486] - 美国罕见病指影响少于20万人的疾病或病症[475] - 首个获FDA孤儿药认定产品特定适应症批准的申请人在美国有7年独家营销期[475] - 欧盟药品审批流程与美国大致相同，需完成多项步骤[478] - 公司在抗体产品开发关键时间点与FDA和欧洲主管部门有多次互动[482]