公司财务状况与融资 - 公司自成立以来已产生重大亏损，虽2020年实现净收入，但预计未来仍可能亏损且无法保证持续盈利[19] - 公司主要通过股权和债务证券销售及许可协议付款为运营融资，目前无产品在售，收入主要来自许可协议[32] - 2020年10月，公司与Vifor达成许可协议，获1亿美元预付款和5000万美元用于购买2939552股普通股[36] - 2020年10月15日公司与Vifor达成许可协议，授予其KORSUVA（CR845/difelikefalin）注射剂在美国透析患者瘙痒治疗的独家许可，公司获1亿美元预付款和5000万美元股票购买款[95][96] - 根据Vifor协议，公司有权获得最高2.4亿美元基于销售里程碑的付款，美国销售净利润公司一般获60%，Vifor获40%[96][97] - 2018年5月公司与VFMCRP签订协议，获5000万美元预付款，Vifor以每股17.024美元的溢价2000万美元购买1174827股公司普通股，公司最多可获4.7亿美元里程碑付款[106] - 2013年4月公司与Maruishi签订协议，获1500万美元预付许可费，最多可获1050万美元里程碑付款，截至2020年12月31日已收到250万美元，2021年1月获200万美元里程碑付款（调整后190万美元），还可获10亿日元销售里程碑付款，Maruishi进行800万美元股权投资[110] - 2012年4月公司与CKDP签订协议，获60万美元预付款，最多可获380万美元里程碑付款，截至2020年12月31日已收到230万美元，2020年6月获60万美元里程碑付款，CKDP进行40万美元股权投资[112][114] - 2019年8月公司与Enteris签订协议，支付800万美元前期费用（400万美元现金和400万美元公司普通股），2020年支付500万美元里程碑付款，需支付低个位数版税[117][118] - 2019年8月公司与Enteris及其关联方签订协议，以每股23.42美元的价格发行170793股公司普通股，满足前期费用中400万美元以股票支付的部分[121] 公司人事变动 - 2020年10月1日，公司任命Thomas Reilly为首席财务官[37] 产品研发与试验进展 - KORSUVA（CR845/difelikefalin）注射剂 - 2020年12月，公司向FDA提交KORSUVA（CR845/difelikefalin）注射剂新药申请，2021年2月该申请被接受[31] - KORSUVA（CR845/difelikefalin）注射剂在KALM - 1和KALM - 2 3期试验及两项2期试验中，对血液透析的中重度CKD - aP患者瘙痒强度有显著降低作用[29] - 2018年1月公司启动KORSUVA注射剂治疗中重度CKD - aP的首个关键3期试验，2019年5月和2020年4月宣布两次试验阳性结果，2020年12月提交NDA，2021年2月被FDA接受[56] - KORSUVA（CR845/difelikefalin）注射剂治疗慢性肾病相关瘙痒症（CKD - aP）的NDA于2020年12月提交FDA，2021年2月被接受，公司预计合作伙伴VFMCRP在2021年第一季度向欧洲药品管理局提交上市许可申请[67] - 2020年4月KALM - 2关键3期试验显示，12周治疗后，0.5 mcg/kg KORSUVA注射剂组54%患者达到主要疗效终点，安慰剂组为42%；41%患者达到关键次要终点，安慰剂组为28% [68][69][71] - 2019年5月KALM - 1关键3期试验显示，12周治疗后，0.5 mcg/kg KORSUVA注射剂组51%患者达到主要疗效终点，安慰剂组为28%；在瘙痒相关生活质量评估中，KORSUVA组较安慰剂组有43%（Skindex - 10）和35%（5 - D Itch）的改善；39%患者达到另一关键次要终点，安慰剂组为18% [72][73] 产品研发与试验进展 - CR845/difelikefalin术后疼痛治疗 - CR845/difelikefalin在术后中度至重度急性疼痛患者临床试验中，有显著止痛效果且无现有阿片类止痛疗法的副作用[30] - 2018年6月公司报告静脉注射CR845/difelikefalin术后疼痛适应性2/3期试验积极顶线数据，1.0 mcg/kg高剂量组在所有预设术后评估期疼痛强度较安慰剂有统计学显著降低，0.5和1.0 mcg/kg剂量组术后24小时恶心呕吐发生率较安慰剂有统计学显著降低[60] - 2018年6月CR845/difelikefalin治疗腹部手术患者疼痛的2/3期试验取得积极顶线数据，1.0 mcg/kg剂量在术后24小时疼痛缓解主要终点有统计学意义（p=0.032），1.0 mcg/kg剂量组患者报告呕吐发生率较安慰剂组降低73%（p=0.029）[88] - 公司的三项2期试验显示，静脉注射CR845/difelikefalin在PONV和止痛方面有显著的统计学意义的降低效果[137] 产品研发与试验进展 - 口服KORSUVA - 新冠疫情影响公司口服KORSUVA（CR845/difelikefalin）2期临床试验的试验点启动和患者招募，但目前不认为会有重大延迟[33] - 2018年7月公司启动口服KORSUVA治疗III - V期CKD - aP的2期研究，2019年12月宣布1.0mg片剂治疗组较安慰剂组每日最严重瘙痒NRS评分周均值显著降低（- 4.4 vs - 3.3，p = 0.018）[58] - 2019年12月口服KORSUVA（CR845/difelikefalin）治疗CKD - aP的2期试验显示，1.0 mg片剂组治疗12周后每日最严重瘙痒NRS评分周均值较安慰剂有统计学显著降低（-4.4 vs -3.3，p = 0.018），12周时达到3分或更高改善的患者比例为72%，安慰剂组为58% [74][75] - 口服KORSUVA（CR845/difelikefalin）1.0 mg片剂组中发生率超5%的常见不良事件与安慰剂组对比：头晕（7.5% vs 0%）、跌倒（6% vs 0%）、腹泻（6% vs 1.5%）、便秘（6% vs 3%）[77] - 公司预计2021年第二季度与FDA进行2期结束会议，并于2021年下半年启动口服KORSUVA（CR845/difelikefalin）治疗中度至重度CKD瘙痒症的3期项目[78] - 口服KORSUVA（CR845/difelikefalin）治疗特应性皮炎瘙痒的KARE 2期疗效试验正在进行，中期评估完成，目标入组人数增至约400人；治疗感觉异常性背痛的KOMFORT 2期疗效试验正在进行[66] - 2019年6月启动Oral KORSUVA（CR845/difelikefalin）治疗PBC肝损伤患者瘙痒的2期试验，约60名患者参与，预计2021年下半年获得顶线数据[80] - 2018年第一季度启动Oral KORSUVA（CR845/difelikefalin）治疗CLD患者的1期试验，最多60名CLD患者和12名健康对照受试者参与，研究已完成[81] - 2019年7月启动Oral KORSUVA（CR845/difelikefalin）治疗AD患者瘙痒的2期试验，最初约240名成人受试者参与，2020年1月扩大至约320名，6月增至410名，12月完成约400名患者入组，预计2021年上半年公布顶线结果[82][83][85] - 2021年1月启动Oral KORSUVA（CR845/difelikefalin）治疗NP患者瘙痒的2期试验，约120名成人受试者参与[86] 产品安全性试验 - 2014年第四季度完成CR845/difelikefalin注射剂人体滥用潜力试验，结果显示其“药物喜好”等评分显著低于戊唑辛（p <0.0001）[91] - 2017年4月公布CR845/difelikefalin注射剂呼吸安全性1期试验总结结果，15名健康志愿者参与，给药后四小时观察期内各呼吸指标无统计学差异[92][93] 产品许可与合作协议 - 公司已与VFMCRP、Vifor、Maruishi和CKDP达成许可和合作协议，若获批将商业化KORSUVA注射剂治疗CKD - aP[57] - Vifor协议有效期至产品在美国停止商业销售或提前终止，2023年10月15日或NDA被FDA受理较早者之前，Vifor可提前12个月通知终止协议[100][101] - Vifor在2020年10月15日至2022年10月15日或公司公开披露收到FDA关于KORSUVA注射剂NDA完整回复信的较早日期期间，受限制不得处置公司普通股等[102] - 公司与VFMCRP在美国FMCNA透析诊所推广KORSUVA注射剂，按净销售利润分成[108] - Maruishi有义务在日本开发、获批和商业化含CR845/difelikefalin的药品，公司有义务在美国开展相关工作[109] - CKDP有义务在韩国开发、获批和商业化含CR845/difelikefalin的药品，公司有义务在美国开展相关工作[111] - 2019年7月公司与Patheon UK Limited签订MSA，初始期限至2023年12月31日，若有产品协议将自动续期两年[125] - 公司已就KORSUVA（CR845/difelikefalin）注射剂在美国和世界其他地区的透析领域签订了对外许可协议[129] - 公司计划在美国自行开发和商业化口服KORSUVA（CR845/difelikefalin）用于瘙痒适应症，同时探索美国以外地区的合作机会[131] 市场需求与潜力 - 2013年约2100万患者被诊断出会引发慢性瘙痒的疾病并获抗瘙痒剂处方[41] - 美国约3700万人（成年人口15%）患有慢性肾病，2017年约730万患者被诊断，约240万（33%）获抗瘙痒剂处方，约25%的III - V期患者有中重度瘙痒[42] - 2017年全球约320万患者接受透析，近70%患CKD - aP，约40%有中重度瘙痒[43] - 特应性皮炎影响多达25%儿童和2% - 5%成人，慢性瘙痒点患病率在87% - 100%[45] - 2013年美国约700万患者被诊断慢性肝病，约250万（37%）获抗瘙痒剂处方[48] - 慢性瘙痒影响多达13%美国人口，约8%患者有神经性瘙痒[50] - 美国术后恶心呕吐估计年成本达10亿美元，2017年售出超7亿单位相关药物[53] - 2015年的市场研究表明，KORSUVA（CR845/difelikefalin）若获批，将受到肾病专家的欢迎，可满足透析患者CKD - aP的未满足需求[132] 专利情况 - 公司拥有17项已发布的美国专利，其中15项涵盖CR845/difelikefalin及其用途，6项涉及物质成分声明，9项涉及用途声明，所有美国专利预计不早于2027年到期，其中一项专利预计根据Hatch - Waxman法案可延长5年至2032年[138] - CR845/difelikefalin合成肽酰胺κ阿片受体激动剂专利组合中的美国专利涉及CR845/difelikefalin组合物的将于2027年11月12日到期，一项在FDA橙皮书中列出的专利预计可延长5年至2032年11月12日[147] - CR845/difelikefalin相关外国专利申请已在40多个国家提交，31个欧洲国家及其他多个国家已授予国家专利，这些专利不早于2027年11月12日到期，巴西专利法可为医药专利延长最多10年专利期限[147] - 公司还拥有多项其他美国专利，涉及其他大麻素化合物和哺乳动物催乳素调节等[149] 市场竞争情况 - 公司面临来自大型制药和生物技术公司、专业制药和仿制药公司以及医疗技术公司等多方面的竞争[153] - 若公司产品获批上市，关键竞争因素包括安全性、有效性、耐受性、可靠性、给药便利性、价格和政府及第三方支付方的报销情况[157] - 公司正在开发KORSUVA注射剂用于治疗血液透析患者的CKD - aP，美国目前无获批产品，但有多种用于管理该病症的产品[158] - 公司正在开发口服KORSUVA用于治疗CKD - aP、CLD - aP和AD相关瘙痒，美国目前针对CKD - aP或CLD - aP无获批产品，针对AD有两款获批产品[160][161] - 公司正在开发I.V. CR845/difelikefalin用于术后恶心呕吐管理，若获批将在整体PONV市场竞争，主要作为高风险患者的附加疗法[164] 生产与监管情况 - 公司无制造设施，依赖第三方进行产品候选药物的临床前、临床测试及商业化生产，已与Patheon签订KORSUVA注射剂非独家商业制造协议[165] - 美国FDA监管药品，药品上市前需完成临床前实验室测试、提交IND、开展人体临床试验、提交NDA等一系列流程[168][169][171] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出担忧并暂停试验，需解决问题后才能开始临床试验[172] - 人体临床试验通常分三个阶段，各阶段有不同目标，且可能无法在规定时间完成或成功进行[174][175] - NDA提交后，FDA会在60天内进行初步审查，接受申请后进行深入审查，可能会参考外部咨询委员会建议[181][182] - FDA批准NDA前会检查生产设施和临床试验站点，测试和审批过程需大量时间、精力和资金，可能无法及时或最终获批[183][184] - 即使产品获批，FDA可能限制适应症、要求进行上市后研究等，产品变更可能需进一步测试和审批[188] - 获FDA突破性疗法认定可加快产品候选药物的开发和审查，但后续若不满足标准可能被撤销[189] - 获批药品受FDA广泛持续监管，包括记录保存、定期报告等，变更需提前审批，还有年度计划用户费和新申请费[190] - 若不遵守监管要求或产品上市后出现问题，FDA可撤回批准，还可能有强制修订标签、开展上市后研究等后果[191][193] - 药品营销、标签、广告和推广受FDA严格监管，药企只能按批准适应症推广，违规可能担责[194] - 处方药分销受《处方药营销法》监管，限制样品分发并要求确保分发责任[195] - 获批的I.V. CR845/difelikefalin等产品可能被DEA列为“受控物质”，按不同附表监管，有注册、安全等要求[196][197] - DEA对受控物质有配额系统