公司发展历程 - 公司于2009年9月30日根据以色列法律组建，并于2010年6月1日开始运营[13] - 2011年2月，Oramed向D.N.A Biomedical出售公司47%的普通股[56] - 2014年启动两部分的2期PK/PD试验，2018年11月宣布完成第一部分，2019年9月公布第二部分结果[43] - 2014年4月公司口服PTH获FDA孤儿药认定，2015年1月FDA批准Natpara并授予其孤儿药独占权至2022年1月23日[45] - 2015年，公司成功完成了EB612的2a期试验[14] - 2018年11月，公司与FDA就治疗骨质疏松症的EB613项目举行了临床前新药会议[13] - 2019年1月公司从安进获得72.5万美元不可退还和不可抵免的初始技术访问费，2020年至2021年3月16日又获得51.8万美元研发服务费用，有望获得最高2.7亿美元的里程碑付款[46] - 2019年7月公司在以色列启动EB613为期6个月的2期试验，目标招募160名受试者，2020年11月完成161名受试者入组[30] - 2020年，公司聘请第三方公司对治疗骨质疏松症患者的临床医生进行了两项主要市场研究[13] - 2020年，市场上唯一的GLP - 2类似物替度鲁肽全球销售额为6.13亿美元[14] - 2020年9月24日FDA发布最终规则，指导各州制定并提交从加拿大进口药品的计划，11月30日生效[90] - 2020年11月20日美国卫生与公众服务部修订法规，取消药品制造商对D部分计划赞助商降价的安全港保护[90] - 2021年2月公司宣布启动口服胰高血糖素样肽 - 2（GLP - 2）类似物的新研究项目[20] - 2022年1月31日，Clinical Trials Regulation (EU) No. 536/2014取代Clinical Trials Directive 2001/20/EC，旧指令在新法规实施3年内对特定申请仍适用[76] 产品研发进展 - 公司已完成领先口服PTH产品EB613治疗骨质疏松症的2期试验，计划在2022年下半年启动3期研究[13] - 超过260名健康志愿者和患者在临床试验中接受了公司口服PTH（1 - 34）的多种配方的多次剂量[13] - 研究发现，每日两次服用PTH（1 - 34）可使维持血清钙在正常或接近正常范围所需的每日总PTH剂量减少50% [13] - EB613治疗骨质疏松的2期剂量范围临床试验已完成，计划2022年启动3期试验[18] - EB612治疗甲状旁腺功能减退症已完成两项2期临床试验，预计开展2b/3期试验[20] - EB613治疗骨质疏松的2期剂量范围临床试验最终骨密度结果于2021年第二季度报告，预计2022年启动3期[24] - EB612治疗甲状旁腺功能减退症的2a期于2015年完成，2b期PK/PD临床试验结果于2019年第三季度报告，2021年第四季度选定改进配方[24] - 公司计划2022年启动非PTH产品候选药物的临床前和临床开发[16] - 公司打算将技术用作低生物利用度治疗药物口服递送平台，未来开展非PTH产品候选药物的临床开发[47] - 公司计划研究EB613治疗延迟愈合或不愈合骨折的疗效[48] - 公司当前主要聚焦开发用于治疗骨质疏松和罕见病的口服PTH (1 - 34)，未来可能对EB613开展治疗骨不连骨折的临床试验[50] 合作与财务相关 - 公司与安进的合作中，达成各种临床和商业里程碑或安进行使选择权时，公司最多可获得2.7亿美元的累计付款[14] - 公司与安进合作，安进将根据其适用产品的净销售额水平，按低至中个位数百分比支付分级特许权使用费[14] - 公司与Amgen于2018年12月达成研究合作和许可协议[20] - 公司与其他制药和生物技术公司签订了5份“资助”材料转移协议（MTAs）[22] - 公司从以色列创新局获得约50万美元赠款，用于部分资助研发，需按3%或5%支付特许权使用费[54] - 截至2021年12月31日，公司应付以色列创新局的特许权使用费总额（包括应计利息）约为50万美元，已支付7.9万美元[54] - 公司向非以色列实体转让技术时，需向IIA支付最高达赠款金额及利息600%的款项；与安进公司的合作需按从安进获得的许可付款的5.38%向IIA支付款项，最高为IIA资助金额及利息的六倍；若在英国的生产协议不被IIA接受，最高需向IIA支付赠款及利息三倍的特许权使用费[55] - 公司需按净收入的3%向Oramed支付专利转让协议的特许权使用费[56] 市场与疾病数据 - 2015 - 2019年FDA批准的药物中约30%为生物制剂[15] - 2015 - 2021年生物制剂占FDA药物批准总数约30%，同期年销售额超200亿美元[22] - 美国约800万女性患骨质疏松症，约4400万女性骨量低，预计到2025年因骨质疏松导致的骨折数将升至300万，每年成本达253亿美元[27] - 全球约2亿女性受骨质疏松影响，每年导致超890万例骨折，预计到2050年全球髋部骨折数将达450 - 630万，欧洲每年骨质疏松性骨折成本将超760亿欧元[27] - 2020年Forteo品牌销售额为1.046亿美元，Prolia为2.763亿美元，EVENITY为3.5亿美元，Tymlos为2.19亿美元[28] - 美国甲状旁腺功能减退症患病率估计为每10万人中有37人，70%的病例由手术引起，8%由遗传疾病导致，7%源于特发性病因[35] - 美国约有58700名参保个体受慢性甲状旁腺功能减退症影响，43%为轻度，39%为中度，18%为重度[35] - 美国每年约有700万例新骨折，其中约30万例延迟愈合或不愈合骨折，平均不愈合治疗费用约2.5万 - 4.5万美元[48] 产品试验数据 - EB613 2期试验受试者平均年龄61岁，平均体重67 Kg，平均BMI为26 [31] - EB613口服PTH在腰椎骨密度产生显著剂量反应（p<0.0001）[32] - EB613 2.5mg剂量组治疗3个月后P1NP显著增加（P <0.04），Osteocalcin显著增加（P <0.01），CTX显著降低（P <0.015）[32] - EB613或安慰剂治疗6个月耐受性良好，无严重不良事件和严重药物相关不良事件[32] - 超过90%的受试者在从1.5mg开始滴定，逐步增加到2.0mg剂量后，能很好地耐受2.5mg剂量的EB613[33] - EB612的2a期临床试验中，19名受试者有17人完成试验，其中15人符合方案[41] - 2a期临床试验中，患者最大剂量为每天12片0.75mg的EB612，总日剂量9mg[41] - 2a期临床试验使中位钙补充剂使用量较基线显著减少42%（p = 0.001）[42] - 2a期临床试验中，首次给药2小时后，中位血清磷酸盐水平迅速下降23%（p = 0.0003），并在研究期间维持在正常范围内[42] - 2a期临床试验中，第1天和最后1天治疗期间，24小时尿钙排泄量中位值显著下降21%（p = 0.07）[42] - 2a期临床试验结束时，生活质量评分较基线提高5%（p = 0.03）[42] - 与Natpara的REPLACE试验相比，2a期临床试验中钙补充剂绝对减少量更大（1278 ± 880mg vs. 1152 ± 1219mg）[42] - 口服PTH（1 - 34）（QID）治疗使血清钙平均升高约0.3 mg/dL，血清磷酸盐平均降低0.5 mg/dL，血清活性维生素D平均水平升高约90%，24小时尿钙平均水平降低约30%[43] 产品对比与竞争 - Forteo皮下注射约3%患者会产生抗体，公司认为口服PTH (1 - 34)能提高患者和医生接受度[29] - Entera Bio的PTH (1 - 34)生物利用度为1.5%，Novartis/Emisphere为0.2 - 0.5%，Enteris Biopharma为0.52%等[29] - 公司面临来自大型制药、专业制药、生物技术和仿制药公司以及学术和政府机构的竞争[51] - 若获批，公司产品候选物EB613将与礼来的Forteo、安进的Prolia和EVENITY®竞争[52] - 公司产品候选物EB612需证明在疗效和安全性上优于Natpara，才能获得FDA批准[53] - Ascendis Pharma已启动Transcon PTH的全球3期研究，计划招募76名患者[53] 专利情况 - 截至2022年3月1日，公司全球专利组合涵盖多种专利和专利申请，相关专利预计2029年8月到期[48] - 公司提交3项专利申请，若获批，相关专利预计2036年2月或2037年8月到期；2022年提交11项临时专利申请，若获批，相关专利预计2043年2月到期[49] 公司业务与运营 - 公司产品候选物处于临床开发阶段，尚未建立销售、营销或产品分销业务，可能寻求合作伙伴开发EB613和EB612[50] - 公司当前设施限于中小规模生产、储存和分销临床研究材料和口服药物制剂[57] - 截至2021年12月31日，公司在以色列有21名员工和顾问，其中全职18人、兼职2人、兼职顾问1人；在美国有1名员工和4名顾问，共6人拥有博士或医学博士学位[92] 法规与监管要求 - 美国FDA要求的新药上市前流程包括完成临床前实验室测试、提交IND申请、开展临床试验等多个步骤[59][60] - IND申请提交后，若FDA在30天内未提出担忧或问题则自动生效[61] - 临床研究通常分为三个阶段，部分产品获批后可能需进行第四阶段临床试验[63] - 第一阶段临床试验在有限人群中测试产品安全性[63] - 第二阶段临床试验在有限患者群体中识别不良反应和安全风险，评估产品疗效[63] - 第三阶段临床试验在更多患者中进一步评估剂量、疗效和安全性[63] - FDA在受理新药申请（NDA）或生物制品许可申请（BLA）后60天内进行初步审查，标准申请初始审查时间为10个月，优先审查为6个月，若在PDUFA目标日期前三个月内提供额外信息或澄清，审查时间可延长3个月[65] - 提交NDA或BLA需缴纳用户费，FDA每年调整，小企业首份申请可免申请费，孤儿药产品除非有非孤儿适应症，否则不收取用户费[64] - Class 1重新提交申请FDA审查时间为2个月，Class 2为6个月[65] - 505(b)(2)条款下的NDA申请通常比普通NDA申请获批更快，但前提药物受专利或排他性保护时可能延迟[65] - 优先审查将FDA对营销申请采取行动的目标时间从10个月缩短至6个月[66] - 产品获加速批准后需进行额外的批准后确证性研究，若未完成或未证实临床获益，FDA可迅速撤市[69] - 产品获批后，需向FDA报告不良反应和生产问题，提供安全和有效性更新信息，遵守广告和促销标签要求[70] - 产品可能需官方批次放行，制造商要对每批产品进行测试并向FDA提交样品和放行协议，FDA可能进行确认性测试[70] - 获批产品若不符合监管要求或出现问题，可能面临标签修订、上市后研究、限制营销或生产、撤市召回等后果[70] - 药品和生物制品只能按批准适应症和标签规定进行推广，违规推广非标签用途可能承担重大责任[70] - 美国罕见病定义为影响少于20万人或影响超20万人但开发成本无法通过销售收回的疾病，获孤儿药认定可享税收抵免、免NDA用户费，获批后有7年市场独占期[71] - 根据BPCIA，生物类似药申请需在参照产品获批4年后提交，FDA在参照产品获批12年后才可能批准生物类似药[71] - 依据Hatch - Waxman法案，新药或生物制品专利可申请最长5年专利期限延长，但自产品获批日起总期限不超14年[72] - 公司在美国以外销售产品需符合各国监管要求，审批时间可能长于FDA审批时间[73] - 欧盟药品审批流程包括临床前测试、CTA提交、临床试验、MAA提交、生产设施检查等环节[74] - 欧盟营销授权有集中、互认、分散和国家四种程序，特定产品如生物技术药品须走集中程序[76][77] - 集中程序中，CHMP有210个工作日给出是否授予营销授权的意见，重大公共卫生和治疗创新药物可申请加速评估，时间减至150天[78] - CHMP给出意见后，欧盟委员会咨询成员国后对MAA做决定，可能超60天[78] - 药品获批上市后，需持续审查其质量、安全和有效性以维持营销授权[78] - 有条件营销授权有效期为1年，可每年续期[79] - 营销授权原则上有效期为5年，续期后有效期不限，除非有正当理由进行额外5年续期[81] - 孤儿药指定可获10年市场独占期，符合条件可延长至12年，若第5年末不满足标准，独占期可减至6年[81] - 新化学实体获批后有8年数据独占期和2年市场独占期，满足条件可延长至11年[81] - 产品可能有资格获得长达5年的补充保护证书[81] - 若公司在欧盟获得药品授权，需遵守生产、营销、推广和销售等一系列要求[82] - 授权药品的生产须符合EMA的cGMP要求及其他国家当局的类似要求[83] - 授权药品的营销和推广在欧盟受到严格监管[84] - 在以色列进行人体临床试验，需获得机构医疗主任的事先授权，且所有试验须先经机构审查委员会/独立伦理委员会批准[85] - 以色列卫生部在2020年3月针对正在进行的临床试验发布了与COVID - 19相关的紧急指导[85] 政策与市场环境影响 - 美国ACA法案规定药品需增加回扣、扩大回扣范围、提供强制折扣和收取年费，或降低药品盈利能力[90] - 自2013年4月1日起，美国对医疗服务提供商的医保支付每年削减2%，该政策将持续至2027年，2020年5月1日至2022年3月31日因疫情暂停[90] - 2013年1月美国签署法案，减少对部分医疗服务提供商的医保支付，并将政府追讨多付款项的诉讼时效从3年延长至5年[90] - 公司业务活动可能受美国