公司临床阶段项目情况 - 公司有两个临床阶段肿瘤学项目，GRANITE专注个性化疫苗，SLATE专注“现成”疫苗[21] - 公司有两个临床阶段传染病项目，与吉利德合作开发HIV治疗性疫苗和CORAL二代SARS - CoV - 2项目[73] 公司平台及技术优势 - 公司EDGE™平台在肿瘤特异性新抗原（TSNA）识别上比传统方法有9 - 10倍的预测性能提升[25] - 公司专有ChAd和samRNA载体在诱导和增强CD8 + T细胞方面领先[28] 公司项目进展及成果 - 公司2018年将脂质纳米颗粒（LNP）封装的自扩增mRNA（samRNA）引入临床试验[31] - 公司SLATE项目中，优化后的候选疫苗SLATE - KRAS在模型系统和人体中免疫原性优于SLATE v1[41] - 公司GRANITE项目处于随机2/3期临床试验，作为微卫星稳定结直肠癌（MSS - CRC）一线维持治疗[43] - 公司SLATE项目1/2期研究为方法提供概念验证，准备在实体瘤适应症和共享肿瘤新抗原类别中“即插即用”应用[43] - 截至2022年8月31日，GRANITE研究中分子应答者中位总生存期为22个月，分子应答率为55%（6/11），未应答者为7.8个月，标准治疗为6 - 7个月[62] - GRANITE 2/3期试验预计2023年4季度出初步结果[63] - 38例晚期实体瘤患者中，SLATE候选疫苗分子应答率为39%，18例NSCLC患者中分子应答者中位总生存期为9.6个月，无应答者为4.5个月[69] - SLATE v1在26例转移性实体瘤患者研究中诱导针对多个KRAS驱动突变的CD8+ T细胞，SLATE - KRAS在小鼠和患者中免疫原性优于v1[69] - CORAL项目有三项正在进行的1期试验，评估不同抗原盒构建体在不同人群中的效果[76] - HIV项目目前处于1期，公司与吉利德在2021年12月获得该项目的IND许可[84] - 2023年1月公司宣布计划在下半年启动KRAS定向SLATE的随机2期研究[81] - 2023年2月公司与NCI达成临床试验协议，评估自体T细胞疗法与SLATE - KRAS联合的1期研究[82] 公司研究管线 - 公司研究管线包括治疗性HPV疫苗、流感疫苗和新型联合呼吸道疫苗候选产品[43] 公司生产制造情况 - 公司在马萨诸塞州剑桥市测序实验室和加利福尼亚州普莱森顿市生物制造工厂投入大量资源[36] - 公司通过控制生物制造步骤降低成本和生产时间，建立对知识产权和产品质量的完全控制[43] - 公司于2017年在加利福尼亚州普莱森顿建立了42,600平方英尺的制造工厂[106] - 目前从活检到产品释放和发货至临床现场的整个制造过程原则上通常需要16 - 20周[107] 公司项目特点 - GRANITE疫苗盒为每位患者定制含20个TSNA，SLATE疫苗盒固定含常见驱动突变[59] - SLATE疫苗采用异源初免 - 加强策略，能快速生产和交付[68] 公司合作与资金情况 - 2021年1月公司与吉利德达成合作，吉利德投资6000万美元，包括3000万美元预付现金和3000万美元股权，公司还有望获得至多7.25亿美元及中个位数至低两位数分层特许权使用费[74][84] - 2018年8月公司与bluebird达成合作，2021年11月协议转至2seventy，公司获2000万美元预付现金和1000万美元股权，还有望获至多12亿美元里程碑付款及个位数分层特许权使用费[85] - 2017年10月公司与Arbutus和Protiva达成许可协议，支付500万美元预付款，有望支付至多7350万美元开发里程碑款、5000万美元商业里程碑款及低个位数特许权使用费[90] - 2020年10月公司与Genevant达成协议，支付200万美元初始付款，有望支付至多7100万美元里程碑款及低至中个位数特许权使用费[92] - 2021年1月公司与Genevant达成非独家协议，支付150万美元预付款，有望支付至多1.41亿美元里程碑款及中个位数至中十几的分层特许权使用费[95] - 2021年8月CEPI同意为公司CORAL项目提供至多2060万美元资金[98] - 2021年12月公司与CEPI修订资助协议，获得最高500万美元额外资金用于在南非开展CORAL项目Omicron疫苗候选产品的1期临床试验[100] 公司专利与商标情况 - 截至2022年12月31日，公司拥有与产品、方法和制造工艺相关的待决专利申请和已授权专利组合[117] - 截至2022年12月31日，公司与表位发现平台相关的专利组合中的专利预计在2036 - 2043年到期[119] - 截至2022年12月31日，公司与下一代载体相关的专利组合中的专利预计在2037 - 2043年到期[120] - 截至2022年12月31日，公司与免疫原设计相关的专利组合中的专利预计在2039 - 2043年到期[121] - 公司已向美国专利商标局及其他国际商标机构申请“GRITSTONE”“GRANITE”“SLATE”和公司标志的商标注册[122] 专利申请相关规则 - 临时专利申请需在提交后12个月内提交相应的非临时专利申请[123] - 从专利申请的第一个优先权日起两年半后，可在PCT成员国直接提交或通过区域专利组织提交单独的专利申请[124] 公司产品上市流程 - 公司产品候选药物在美国上市前需完成临床前实验室测试和动物研究，提交IND，经IRB或伦理委员会批准，进行人体临床试验，提交BLA等步骤[133] - IND提交后30天自动生效，除非FDA提出安全问题或疑问[134] - BLA提交后，FDA在60天内决定是否受理，标准申请目标审核时间为10个月，优先审核为6个月[141] - 人体临床试验通常分三个阶段，即测试安全性和耐受性的Phase 1、评估初步疗效和剂量的Phase 2、进一步评估剂量和疗效的Phase 3[138] 公司产品加速开发和审核计划 - 符合条件的产品候选药物可申请快速通道、突破性疗法、优先审核和加速批准等加速开发和审核计划[144][145][146][147] - 快速通道产品候选药物可与审核团队频繁互动，还可能符合滚动审核条件[144] - 突破性疗法指定产品候选药物具备快速通道计划所有特点，且FDA介入和指导更深入[145] - 优先审核产品FDA目标审核时间为受理后6个月，标准审核为10个月[146] - 加速批准产品需进行上市后临床研究，若未达预期可能被快速撤市[147] 公司产品获批后相关情况 - 产品获批后可能附带REMS等条件，FDA可因未达标撤回批准[143] 孤儿药相关规定 - 罕见病是指在美国影响少于200,000人的疾病或病症[150] - 获得孤儿药指定的产品首次获批用于指定疾病或病症，可获7年孤儿药排他权[151] - 孤儿药指定需在提交生物制品许可申请（BLA）前提出，该指定不缩短监管审查或批准流程的时间[150] 美国相关卫生事件及政策 - 2020年2月4日，美国卫生与公众服务部部长确定存在涉及SARS - CoV - 2的公共卫生紧急情况[153] - 2020年3月27日，美国卫生与公众服务部部长宣布在COVID - 19大流行期间有理由授权药物和生物制品[153] 生物类似药相关规定 - 生物类似药申请需在参照产品首次获FDA许可4年后提交，FDA在参照产品首次获许可12年后才可批准生物类似药[161] 美国FDA相关指南 - 2014年8月6日，FDA发布关于“体外伴随诊断设备”开发和审批流程的最终指南文件[163] - 2016年7月，FDA发布草案指南文件，进一步协助治疗产品和体外伴随诊断设备的申办者进行产品共同开发[163] 再生医学先进疗法指定 - 再生医学先进疗法（RMAT）指定于2017年由FDA设立，作为21世纪治愈法案实施的一部分[148] 加速指定相关说明 - 快速通道指定、突破性疗法指定、优先审评、加速批准和RMAT指定不改变批准标准，但可加快开发或审批流程[149] 欧盟临床试验法规 - 欧盟临床试验法规（CTR）于2014年4月通过，2022年1月31日开始适用，引入集中申请流程，取代原需在各成员国单独提交申请的方式[173][174] - 2022年1月31日前按临床试验指令提交申请的临床试验，过渡期为三年；2023年1月31日前可选择按指令或CTR提交申请，获授权的按指令执行至2025年1月31日，之后所有试验适用CTR[176] 欧盟营销授权相关规定 - 欧盟集中程序评估营销授权申请（MAA）的最长时间为210天，特殊情况下CHMP可在不超过150天内加速审查（不包括时钟停止时间）[178] - 2016年3月，EMA推出PRIME计划，针对满足未满足医疗需求的创新产品，获指定的产品开发者有望加速评估，但不保证[178][179] - 欧盟有条件营销授权有效期为一年，需每年更新直至满足所有条件；特殊情况下的营销授权虽为最终授予，但每年审查风险效益平衡，不利时可能撤销[180] - 营销授权初始有效期为五年，之后可根据风险效益平衡重新评估无限期续期[181] - 欧盟预计2023年3月发布新立法提案，若通过将对上述监管程序带来重大变化，可能影响营销授权续期程序和EMA内部组织[182][185] 欧盟数据与市场独占期规定 - 欧盟参考产品获营销授权后，通常有八年数据独占期和额外两年市场独占期，最长可延长至十一年[183] 欧盟生物类似药制度 - 欧盟对生物类似药有特殊制度，EMA有补充数据指南，但基因或细胞疗法等复杂生物产品目前不太可能获批生物类似药[184] 欧盟孤儿药相关规定 - 欧盟孤儿药指定标准与美国原则相似，需满足针对特定疾病、患病人数、投资回报和治疗方法等条件[186] - 欧盟孤儿药获批后有10年市场独占期，符合儿科调查计划可延长2年，若第5年末不满足条件可减至6年[187][188] - 欧盟新药用产品上市许可申请需含儿科试验结果，获批后产品可获6个月补充保护证书延期或孤儿药2年市场独占期延长[190] - 欧盟委员会预计2023年3月发布新立法提案，或对孤儿药市场独占权及相关程序要求作重大更改[189][193] 英国脱欧及药品监管变化 - 英国2020年1月31日脱欧，过渡期至2020年12月31日结束，2021年1月1日《贸易与合作协定》生效[196] - 自2021年1月1日起，英国药品和保健品监管局（MHRA）成为独立监管机构，北爱尔兰与英国其他地区规则不同[198] - MHRA引入国家许可程序变更，包括150天评估和滚动审查程序，现有欧盟集中授权产品MA自动转为英国MA（仅适用于大不列颠）[199] - 英国无上市前孤儿药指定，MHRA将与MA申请并行审查，获批后市场独占期从产品在大不列颠首次获批日起算[200] 欧盟体外诊断医疗器械法规 - 欧盟体外诊断医疗器械法规（EU IVDR）2017年生效，原过渡期至2022年5月26日，现部分产品延至2026年5月26日[202] 制药公司法规约束及市场影响 - 制药公司受联邦、州和外国当局医疗保健法规约束，违规将受民事、刑事和行政处罚[204] - 药品覆盖和报销情况不确定，第三方支付方决策因计划而异，成本控制措施或限制产品销售[207][208] 美国医疗相关法案及政策 - 2010年3月ACA法案签署成为法律，改变美国医疗融资方式并影响制药行业[210] - 2013年4月1日起实施Medicare付款总额削减，至2032年有效，2020年5月1日至2022年3月31日临时暂停[211] - 2024年1月1日起取消Medicaid回扣责任每单位平均制造商价格100%的法定上限[213] - 2022年8月16日IRA法案生效，要求特定药物制造商从2026年起与Medicare进行价格谈判，2023年起对Medicare Part B和Part D中超过通胀的价格上涨征收回扣，2025年起更换Part D覆盖缺口折扣计划[213] 公司与FDA相关沟通情况 - 2016年8月FDA认定TSNA预测软件为非重大风险设备，进行临床研究无需IDE提交[216] - 2017年4月FDA确认医疗设备诊断法规不适用于公司对患者特定TSNA的测试和处理[216] - FDA建议GRANITE项目用代表性载体进行单一毒理学动物研究以支持IND提交[217] - GRANITE项目GLP毒理学研究中，异源初免 - 加强免疫疗法在各平台临床最大剂量下耐受性良好[217] - FDA在GRANITE Pre - IND会议中认为临床方案GO - 004总体设计合理，并对研究人群和剂量确定提出意见[218] - FDA同意GRANITE项目剂量限制毒性评估标准，待临床前研究完成后再对起始剂量和剂量递增发表意见[218]