公司产品研发技术 - 公司开发基于沙粒病毒平台的免疫疗法，复制和非复制技术可诱导抗原特异性CD8+ T细胞反应和病原体中和抗体[25] - 非复制技术在人体中能触发至少12个月的强劲且长期的CD8 + T细胞反应[58] - 复制技术在动物研究中能诱导超过50%的T细胞聚焦单一目标，比非复制技术诱导的反应约强十倍[61] - 复制的PICV载体给药后再给予复制的LCMV载体，可使超过50%的CD8 + T细胞靶向E7[66] - 在额外的临床前模型中，复制的PICV和LCMV构建体序贯给药可使多达50%的T细胞聚焦单一目标[67] - 非复制的（LCMV） - Env疫苗接种使超过70%的猴子在研究结束时无SIV感染，而对照组不到20%[69] 肿瘤学产品相关 - 公司肿瘤学产品HB - 201和HB - 202用于治疗HPV16+癌症，HB - 201单药疗法可消除高达40%的HPV+肿瘤，发达国家每年约70000名患者新诊断为HPV16+头颈癌，其中约30000名有转移性疾病，10000名进展到复发和转移阶段[30][32] - HB - 201在TC1小鼠模型中，瘤内注射有近40%的长期生存率，低剂量（100个复制能力载体颗粒/剂量）使肿瘤生长抑制超50%，1万 - 100万个复制能力载体颗粒/剂量抑制效果更好[93][94] - 2019年12月公司启动HB - 201治疗HPV16 +癌症的1/2期临床试验，2020年10月首次给HB - 202患者给药[85][98] - 截至2020年12月4日，15名可评估患者中，HB - 201在三线或更后线头颈部鳞状细胞癌患者中未确认缓解率为18%，疾病控制率为73%[100] - HB - 201治疗患者的中位无进展生存期为72天，截至2020年12月4日尚未确定[101] - 与第三方研究中二线PD1抑制剂初治头颈部鳞状细胞癌患者的纳武利尤单抗数据相比，HB - 201在经PD1抑制剂治疗进展的患者中表现更优[101] - 15例HPV16+癌症患者中，HB - 201未确认缓解率为13%，疾病控制率为67%，截至截止日期中位无进展生存期为72天，41%参与者报告治疗相关不良事件，仅1例严重不良事件与HB - 201有关[102] - 预计2021年年中分享HB - 201/HB - 202交替双载体治疗部分的额外中期临床数据[103] 传染病候选产品HB - 101相关 - 公司传染病候选产品HB - 101是预防CMV疾病的潜在首创疫苗，美国超过一半的成年人在40岁前感染过CMV，在高风险肾移植受者中约80%会发生活动性CMV感染[34][35] - 不同类型器官移植中，有症状的CMV感染发生率分别为：肾移植8% - 32%、肝移植22% - 29%、心脏移植9% - 23%、肺移植50% - 75%[35] - 发达国家每年约110000名患者加入实体器官移植等待名单，肾移植约占60%，全球每年进行超20000例异基因细胞移植，其中CMV感染发生率约30%[35] - 公司HB - 101在一期临床试验中，42名治疗组志愿者均耐受良好并产生强烈的CMV特异性免疫反应[36] - 公司HB - 101二期中期数据显示，与安慰剂相比，CMV阴性肾移植受者的CMV病毒血症减少、抗病毒药物使用减少且无CMV疾病[37] - 公司预计2021年年中完成HB - 101试验的入组，并在下半年报告更多安全性、免疫原性和有效性数据[37] - 42名HB - 101一期临床试验治疗组志愿者均产生强烈持久的CMV特异性免疫反应，仅1名志愿者产生针对载体的短暂中和抗体反应[106] - 预计2021年年中完成HB - 101二期临床试验入组，下半年报告额外中期安全、免疫原性和疗效数据，并探索进入三期CMV疫苗项目的途径[108][109] - 美国约60%人口、工业化国家约50%人口、发展中国家高达99%人口曾感染CMV，发达国家每年约110000名患者加入实体器官移植等待名单，肾移植约占60%，全球每年进行超20000例异体细胞移植，其中CMV感染发生率约30%[110] - 预防性治疗可将肾移植患者12个月内CMV病毒血症发生率从约70%降至36%[111] - 2018年全球约141000例实体器官移植中约92000例为肾移植，较2015年增长8.2%，约80%高风险肾移植受者发生活动性CMV感染[112] - 54名HB - 101一期临床试验健康志愿者被随机分为3组，每组18人，其中14人接受研究药物，4人接受安慰剂，93.5%报告症状持续时间为1 - 8天，最长为10天[117][118] - 2020年6月报告的51例CMV阴性肾移植前患者中，8例（16%）出现与给药相关不良事件，多为轻度[132] - 接受三剂HB - 101的患者免疫原性与HB - 101一期临床试验健康志愿者相当[131] - 截至截止日期，41名参与者的初步疗效分析数据显示，8人移植前接种三剂HB - 101，19人接种两剂，14人接受安慰剂[135][139] - 33人的CMV中和抗体数据免疫原性中期分析显示，21人接种HB - 101，12人接受安慰剂，接种三剂HB - 101的参与者均产生CMV中和抗体[136] - 69名参与者的安全性和耐受性评估显示，HB - 101总体耐受性良好，联合组17%的参与者出现与疫苗接种相关的副作用，报告3例人类白细胞抗原致敏情况，其中2例为严重不良事件[137][138] - 与安慰剂组相比，接种三剂HB - 101的参与者CMV病毒血症降低48%，抗病毒治疗使用率降低42%，且无CMV疾病（安慰剂组14例中有2例）[144] - 移植当天30名CMV阴性患者的CMV中和抗体滴度评估显示，19人接受HB - 101，11人接受安慰剂，接种三剂的5人及接种两剂的14人中的3人（21%）产生CMV中和抗体[133] - 25名CMV阴性患者移植当天的细胞免疫反应评估中，7人有技术上有效的T细胞检测结果，2人接受安慰剂，5人接受HB - 101，接种三剂的3人（100%）及接种两剂的2人中的1人（50%）产生CMV特异性细胞免疫反应[134] 公司其他项目相关 - 公司利用模块化沙粒病毒平台开发多种癌症和传染病候选产品，HB - 2011等产品预计2021年年中或下半年有数据[41] - 公司HB - 300项目针对转移性、激素抵抗性前列腺癌，靶向前列腺酸性磷酸酶、前列腺特异性抗原和前列腺特异性膜抗原三种抗原[143] - 公司与吉利德合作的乙肝病毒和HIV项目处于临床前阶段，基于非复制或复制技术[158][159] 公司专利相关 - 截至2021年2月28日，公司拥有或独家授权8项已发布美国专利、9项待决美国专利申请、1项待决国际PCT申请、64项已发布外国专利和约75项外国专利申请[151] - 非复制技术专利组合预计2028年前到期，复制技术相关专利和申请预计2035 - 2037年到期，分裂载体技术相关申请预计2040年11月到期，肿瘤学技术相关申请预计2036 - 2038年到期，HB - 101相关专利和申请预计2034年到期[152][154][155][156][157] - HB - 201、HB - 202排除相关专利组合后，相关待决申请预计2036年到期[160][161] 公司合作与财务相关 - 公司与吉利德达成合作和许可协议，获得一次性预付款1000万美元，有资格获得高达约4亿美元的里程碑付款以及净销售额高个位数至中两位数百分比的分级特许权使用费[38] - 公司已从吉利德获得1000万美元不可退还的预付款和1220万美元的临床前研究里程碑付款，还确认了1930万美元的研发服务成本报销[38] - 2018年6月4日公司与吉利德签订合作协议，吉利德支付1000万美元一次性前期费用[167][176] - 截至2020年12月31日，公司收到1220万美元临床前研究里程碑付款[176] - 公司已确认1930万美元研发服务成本报销[176] - 2020年2月乙肝病毒开发决策触发400万美元里程碑付款[176] - 每个乙肝病毒和HIV项目公司最多可获1.4亿美元开发里程碑付款和5000万美元商业化里程碑付款[176] - 乙肝病毒许可产品商业化后，公司可获全球净销售额高个位数至中两位数百分比的分级特许权使用费；HIV许可产品可获中个位数至低两位数百分比[176] - 2020年12月公司与吉利德签订临床供应协议，为概念验证临床试验提供药品[179] 公司许可协议费用相关 - 公司与日内瓦大学签订独家许可协议，需支付最多29万瑞士法郎/产品的款项及特许权使用费[180][182] - 公司需为每个巴塞尔许可产品向巴塞尔大学支付最高达26.5万瑞士法郎的款项，并按低个位数比例支付净销售特许权使用费[187] - 公司有权支付10万至100万瑞士法郎的重新安排费用，推迟巴塞尔拆分许可协议中预定的临床前或临床开发里程碑[191] - 公司需为每个巴塞尔拆分许可产品向巴塞尔大学支付最高达170万瑞士法郎的款项，并按低个位数比例支付净销售特许权使用费[194] - 公司为获得苏黎世许可协议授予的许可，向苏黎世大学发行了26,744股名义价值为2,297欧元的普通股[199] - 公司需按低个位数比例向苏黎世大学支付苏黎世许可产品或方法的净销售特许权使用费，按中个位数至20%的比例支付分许可费用[199] - 公司签订NIH协议时和第一次修订时，分别向美国国立卫生研究院支付了低六位数和中五位数的发行特许权使用费[203] - 公司需向美国国立卫生研究院支付低五位数至中六位数的年度特许权使用费，且随产品开发阶段推进而增加[203] - 公司需向美国国立卫生研究院支付分许可收入的10% [203] 公司竞争情况 - 公司面临来自大型和专业制药、生物制药和生物技术公司等多方面的竞争[206] - 公司在巨细胞病毒管理和HPV+癌症免疫肿瘤学领域有众多直接竞争对手[211] 公司生产与供应相关 - 公司计划建立自有制造工厂，以平衡供应风险、缩短供应周期和优化成本[213] - 公司与Valneva签订协议，获得专用GMP设施及合格劳动力，用于临床试验材料的制造和测试[214] 公司产品监管相关 - 美国政府各级部门对生物产品的研发、生产、销售等环节进行监管，产品需获FDA批准[215][216] - 公司产品候选物需通过生物制品许可申请（BLA）流程获FDA批准，才能在美国合法销售[217] - 提交研究性新药申请（IND）后30天若无问题则自动生效，否则需解决问题后才能开展临床试验[221] - 临床阶段需在合格研究者监督下，按GCP要求对健康志愿者或患者给药[222] - 每个临床试验方案及后续修正案需提交FDA，且需获机构审查委员会（IRB）批准[222] - FDA收到BLA后60天内决定是否受理审查[223] - FDA会对生产设施进行预批准检查，评估是否符合cGMP要求[223] - FDA可能对支持BLA数据的临床试验地点进行审计[223] 疾病相关数据 - 工业化国家约2% - 5%的人有针对LCMV的循环抗体，表明曾接触过该病毒[55] - 全球约3.5亿人持续感染乙肝病毒，公司认为非复制载体免疫疗法或成潜在治愈基石[72] - 复制载体LCMV单次静脉注射显著抑制和延迟肿瘤生长，单次瘤内注射使约半数小鼠肿瘤消除；复制载体PICV静脉注射使约半数小鼠肿瘤消除，瘤内注射显著抑制和延迟肿瘤生长，且小鼠至少六个月无复发，占小鼠寿命超25%[74][75] - 先使用复制载体PICV P1A，再使用复制载体LCMV P1A，小鼠平均肿瘤生长延迟约25天，18%的小鼠肿瘤消除并存活超160天[80] - HPV估计导致全球约5%的癌症，包括约99%的宫颈癌、25% - 60%的头颈部鳞状细胞癌、70%的阴道癌和88%的肛门癌[86] - 全球每年超60万人被诊断为头颈部鳞状细胞癌，美国有6.5万新病例和超1.45万死亡病例，晚期转移性患者接受铂类和检查点疗法进展后的总生存时间少于六个月[87][88]