公司产品临床试验进展 - 公司正在开展ziftomenib和tipifarnib两项候选产品的临床试验，并准备启动KO - 2806的首次人体研究[19] - 2023年1月FDA批准KO - 2806用于晚期实体瘤的研究性新药申请，预计三季度启动1期首次人体研究[30] - 公司预计2023年上半年对KOMET - 007首个患者给药，下半年对KOMET - 008首个患者给药[24][25] - 公司预计2023年年中确定KURRENT - HN试验PIK3CA队列的最佳生物活性剂量[28] - 公司预计在PIK3CA队列中招募约20名头颈部鳞状细胞癌患者，并于2023年年中确定该队列的最佳生物有效剂量[80] - 公司于2022年12月向FDA提交KO - 2806的研究性新药申请，并于2023年1月宣布获批[84] - 公司计划在2023年第三季度启动KO - 2806的1期首次人体研究[84] - 预计2023年上半年对KOMET - 007试验首位患者给药，下半年对KOMET - 008试验首位患者给药[66][67] - 预计2023年启动ziftomenib与标准治疗联合用于一线和复发/难治性AML的多项1期研究[65] ziftomenib临床试验数据 - ziftomenib在KOMET - 001试验1b阶段，600mg剂量下NPM1 - 突变AML患者完全缓解率为30%（6/20）[21] - 已确定ziftomenib在NPM1 - 突变AML中的推荐2期剂量为600mg，并已启动2期注册导向部分试验[23] - 2020年ASH会议数据截止时，KOMET - 001试验入组12例复发或难治性AML患者，10例可评估安全性和耐受性，8例可评估疗效，8例中6例有临床或生物学活性，2例达到CR[52] - KOMET - 001试验Phase 1b扩展队列有低剂量200mg和高剂量600mg，各队列由NPM1突变和KMT2A重排的复发/难治性AML患者组成[54] - KOMET - 001试验Phase 1a剂量递增部分，30例复发/难治性AML患者中ziftomenib显示出广泛治疗窗口和单药活性，1例NPM1突变患者达到无微小残留病的CR[57] - KOMET - 001试验Phase 1b试验共治疗53例患者，200mg组17例，600mg组36例，患者接受过中位3线（范围1 - 11）既往治疗[58] - ziftomenib在600mg时对NPM1突变AML患者显示出最佳临床获益，CR率为30%（6/20），200mg时为17%（1/6），600mg组评估MRD的5例患者中3例MRD阴性[59] - 20例600mg治疗的NPM1突变患者中4例（20%）出现DS，3例为2级，1例（5%）为3级，KMT2A重排患者DS发生率约38%，25 - 30%的患者出现3级及以上事件[61] - 2022年12月确定ziftomenib治疗NPM1突变AML的RP2D为600mg，已启动KOMET - 001试验的2期注册导向部分，预计在美国和欧洲共入组85例患者[64] - 持续每日服用齐福替尼在KOMET - 001试验1b期耐受性良好，无药物诱导的QTc间期延长[214] tipifarnib相关情况 - tipifarnib此前已在超5000名癌症患者中研究，2021年2月获FDA突破性疗法认定用于特定HRAS突变头颈癌治疗[26][27] - 替吡法尼曾在超70项临床试验、超5000名肿瘤患者中研究，单药耐受性良好[69] - 替吡法尼前期开发可能未符合监管标准，影响其获批[205] - 替吡法尼前期临床研究治疗中断率约为20 - 25%[215] 其他药物治疗响应率 - 有EGFR突变的晚期肺癌患者使用EGFR抑制剂的响应率在65%左右，未筛选的肺癌患者响应率约10%[34] - 三种获批的二线药物西妥昔单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在未筛选人群中的缓解率为13 - 16%，中位无进展生存期约2个月，中位总生存期不足8个月[76] 癌症相关数据 - NPM1突变约占AML的30%，KMT2A重排约占AML的5 - 10%，在儿童急性白血病中KMT2A重排白血病约占10%，婴儿白血病中KMT2A重排频率为70 - 80%，20岁以下儿童和年轻人中AML占急性白血病病例的74%，约50%的AML患者在诱导治疗达到CR后1 - 3年内复发，ziftomenib有望解决约35%的AML[44][45][46] 公司许可协议及付款情况 - 公司与密歇根大学的许可协议中，若特定开发和监管事件达成，需向其支付总计达340万美元的开发和监管里程碑付款[85] - 2015年3月私募配售时，公司向密歇根大学发行79113股普通股，公允价值为50万美元[85] - 公司与杨森的许可协议中，若特定监管批准达成，需向其支付总计达2500万美元的监管里程碑付款[87] - 若达到特定销售阈值，公司需向杨森支付总计达5000万美元的销售里程碑付款[87] 公司专利相关情况 - 公司从扬森独家许可约20个与替吡法尼相关的专利家族，扬森替吡法尼的物质组成专利家族于2016年在美国和欧洲到期[106] - 公司已从密歇根大学独家许可或共同拥有多个与menin - KMT2A项目相关的专利申请家族[105] - 公司从纪念斯隆凯特琳癌症中心独家许可了一个与替吡法尼使用方法相关的专利家族，美国专利商标局已为此颁发专利[106] 药物审批相关法规 - 新药申请获批后，相关药物专利所有者可申请最长5年的专利延期，总专利期限自新药申请获批之日起不超过14年[111] - 提交新药研究申请后需等待30天，若FDA未暂停，即可开展人体临床试验[116] - 获得新药申请的药物持有人可能享有5年非专利独占期，期间FDA不能批准依赖该药物的简略新药申请或505(b)(2)新药申请[110] - 新药申请（NDA）提交后，FDA需在60天内决定是否受理，标准审评药物大多在12个月内完成审评，优先审评药物大多在8个月内完成审评，审评过程可延长3个月[121] - 若NDA重新提交，FDA承诺根据信息类型在2或6个月内完成审评[124] - 快速通道指定申请，FDA需在60天内确定产品候选药物是否符合条件[129] - 突破性疗法指定申请，FDA需在60天内确定产品候选药物是否符合条件[133] - 孤儿药指在美国影响少于20万患者的疾病或情况的治疗药物，获孤儿药指定的产品获批后有7年排他期，欧盟有10年排他期（可能减至6年）[134][135][137] - 最佳儿童药品法案（BPCA）规定，满足条件的NDA持有者可获6个月排他期延长[142] - 新药临床试验分三个阶段，多数情况下FDA要求两个充分且良好对照的3期临床试验证明药物疗效，罕见情况下单个大型多中心3期临床试验也可[119] - 提交NDA需包含所有临床前、临床和其他测试结果及产品药理学、化学、制造和控制相关数据，准备和提交成本高昂[120] - 项目Optimus由FDA肿瘤卓越中心于2021年发起，旨在改革肿瘤药物开发的剂量优化和选择范式[127] - 加速批准的药物需基于替代终点或早期临床终点，获批后需完成4期临床试验，否则FDA可快速撤市[131][132] - PMA审批流程包括收集临床和非临床数据并提交FDA审核，可能需要数年或更久[145] - 临床研究通常需支持PMA申请，部分情况小型IDE研究可能先于关键临床试验[149] 公司产品销售及监管相关情况 - 公司预计获批产品定价将高于竞争仿制药，包括品牌仿制药产品[92] - 公司目前依赖第三方进行产品候选药物的临床前和临床试验制造以及商业化生产[101] - 公司预计获批后在北美通过内部商业团队开展商业化活动，也可能在欧洲组建团队[98] - 公司期望保留北美和欧洲产品候选药物的商业权利[97] - 公司产品若在国外销售，需获外国监管机构批准，审批时间因地区和国家而异[154] - 公司获批产品销售依赖第三方支付方覆盖和报销情况，支付方决策可能不同[166] 医疗相关法规及政策 - 若违反GDPR，重大违规可能被处以最高2000万欧元或违规者全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[156] - 联邦反回扣法禁止为诱导医疗服务推荐或采购而给予或接受报酬[158] - 联邦虚假索赔法禁止向联邦政府提交虚假索赔或陈述[159] - HIPAA及其修正案对保护健康信息的隐私、安全和传输有规定[161] - 联邦医师支付阳光法案要求特定制造商向CMS报告支付和投资利益信息[162] - 美国和外国政府实施成本控制计划，可能限制公司产品支付[168] - 2010年3月《患者保护与平价医疗法案》（ACA）签署成为法律，扩大并增加了医疗补助计划下药品的行业回扣，改变了医疗保险处方药福利的覆盖要求[169] - 2021年6月17日，美国最高法院以程序为由驳回了一项认为ACA全部违宪的挑战；2021年1月28日，拜登总统发布行政命令启动了2021年2月15日至8月15日通过ACA市场获得医疗保险的特别注册期[169] - 2022年8月16日，拜登总统签署《2022年降低通胀法案》（IRA），允许医疗保险从2026年开始为某些药品和生物制品设定“最高公平价格”，从2025年开始对制药和生物制品制造商征收新的折扣义务[169] - 自2013年4月1日起，医疗保险向供应商的付款每年最多削减2%，由于后续立法修订，该削减将持续到2031年，2022年实际削减1%，最终财年最高削减4%[173] - 2013年1月，奥巴马总统签署《2012年美国纳税人救济法案》，减少了医疗保险向多个供应商的付款，并将政府追回供应商多付款项的诉讼时效从三年延长至五年[173] - 2021年3月11日，拜登总统签署《2021年美国救援计划法案》，从2024年1月1日起取消单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限（目前设定为药品平均制造商价格的100%）[173] 公司人员情况 - 截至2022年12月31日，公司雇佣了133名全职员工，其中85人从事研发和供应链，48人从事商业、一般和行政工作，除1名员工在国际地点工作外，其余均在美国[174] 公司面临的风险及挑战 - 自2020年3月起公司采取临时预防措施应对新冠疫情，临床试验患者筛选和入组速度慢于预期[32] - 公司的临床研究受COVID - 19影响，可能导致临床试验延迟或中断，影响产品候选药物的监管批准和商业化进程[183] - 公司高度依赖领先产品候选药物ziftomenib的成功，但无法保证其或其他产品候选药物能获得监管批准[184] - 产品候选药物需进行额外临床开发、评估、获得监管批准、大量投资、足够的商业制造能力和大量营销工作才能产生销售收入，且可能永远无法获得监管批准[186] - 公司无法保证ziftomenib在特定复发或难治性AML亚型患者中能展现足够安全性、耐受性和临床活性以支持加速批准申请，即便在某一患者亚型中有效，也不能确保在其他亚型中同样有效[188] - 若试验结果无法令FDA或外国监管机构满意，公司可能需投入大量额外资源进行更多试验以支持ziftomenib等产品候选药物的潜在批准[189] - 公司此前未向FDA提交新药申请或向外国监管机构提交类似产品批准文件，也未获得任何产品候选药物的营销批准，若不能及时成功商业化产品候选药物，可能无法继续运营[190] - 公司临床开发聚焦于为基因定义癌症患者开发靶向疗法，但该领域科学证据初步且有限，患者群体小，成功识别患者依赖多因素，且不确定患者群体是否足够大以实现产品商业化和盈利[191] - 公司设计临床试验以纳入具有特定属性的患者，若无法识别预测产品候选药物反应的分子或遗传改变、生物标志物，或产品候选药物未达预期，可能影响评估治疗效果、寻求FDA加速审查和批准计划的能力[192] - 公司可能难以招募患者参与临床试验，这可能延迟或阻止产品候选药物的临床试验，原因包括潜在患者群体小、临床试验资格标准限制、寻找和诊断患者成本高、产品候选药物的风险和益处认知、竞争疗法和临床试验的可用性等[193][194][195] - 公司在估算生物标志物频率时依赖科学文献数据，但所用技术可能与当前不同，导致难以比较临床试验结果，且学术研究中的样本质量可能无法反映标准临床实践[196] - 若公司临床研究出现延迟或终止，产品候选药物的商业前景可能受损，公司产生产品收入的能力可能延迟或受阻，还会增加成本、减缓产品开发和批准进程[198] - 临床药物开发过程漫长、昂贵且结果不确定，产品候选药物失败风险高，可能因不可预见的安全问题、伴随诊断失败、临床试验方案修改、中期结果不明确或负面等原因导致失败[199] - 公司临床试验可能因多种原因延迟、暂停或提前终止，如未能生成足够临床前数据、与监管机构就试验设计未达成一致、招募患者困难、COVID - 19影响等[201][202][203] - 第三方承包商可能不遵守监管要求或未履行合同义务[206] - 产品候选药物获批可能延迟、受限或无法获批[207] - 产品候选药物可能与第三方药物联用，供应和监管存在不确定性[208] - 产品候选药物可能出现严重不良事件或不可接受的副作用，影响开发[212] - 公司可能因资源有限，错过更有商业潜力的产品或机会[217] - 公司或第三方合作者未能开发、验证和获批诊断测试平台，将损害药物开发战略和运营结果[218] - 产品候选药物与第三方药物联用的组合试验中出现安全问题，可能影响单个候选药物的开发[216] 公司战略 - 公司战略聚焦开发癌症小分子候选产品，识别更可能受益的患者特征等[31] 临床试验案例 - 一名扁桃体III期鳞状细胞癌伴PIK3CA突变患者在KURRENT - HN试验中实现持久部分缓解，截至9月14日数据截止已持续治疗超27周[81]