候选产品临床试验进展 - 公司正在对三个候选产品ziftomenib、tipifarnib和KO - 2806进行临床试验，还有处于发现阶段的额外项目[19] - 2023年1月FDA批准KO - 2806用于治疗晚期实体瘤的新药研究申请[40] - 2023年10月19日公司宣布给FIT - 001试验单药治疗部分的首位患者给药，预计2024年年中给与卡博替尼联合用药的首位患者给药[47] - 2023年11月2日公司与Mirati Therapeutics宣布临床合作，预计2024年年中启动KRAS G12C突变NSCLC队列[47] - 2024年2月26日，公司对KOMET - 008研究的第一名患者给药[34] - 2024年2月26日，公司宣布KOMET - 008研究开始给第一名患者给药[81] - 公司预计2024年年中对肾细胞癌患者进行KO - 2806与卡博替尼联合用药的首例患者给药[107] - 公司预计2024年年中启动KRAS G12C突变非小细胞肺癌队列研究[107] ziftomenib临床试验数据 - ziftomenib在KOMET - 001试验的1a期剂量递增部分，在30名复发或难治性AML患者中显示出广泛治疗窗口和单药活性；1b期部分共治疗53名患者，600mg被指定为推荐2期剂量[22] - 截至2023年4月12日数据截止，20名接受600mg RP2D治疗的NPM1 - 突变AML患者中7名（35%）实现完全缓解；200mg治疗的1名患者截至数据截止已服用36个周期[24] - ziftomenib在600mg剂量下，有FLT3共突变患者缓解率33%（2/6）、IDH共突变患者缓解率50%（4/8）、FLT3和IDH共突变患者缓解率50%（2/4）；NPM1 - 突变AML患者总缓解率45% [25] - ziftomenib单药治疗中，分化综合征15%患者出现1或2级事件，5%出现3级事件[27] - KOMET - 001研究的2期预计招募85名患者，预计2024年年中完成招募；2024年第一季度对ALL子研究首批患者给药，预计2024年年中对非NPM1 - 突变和非KMT2A - 重排AML子研究首批患者给药[28] - KOMET - 007研究中，截至2024年1月11日数据截止，新诊断患者CR率100%（5/5），复发或难治患者ORR为53%（8/15）；接受过维奈托克治疗患者ORR为40%（4/10）；80%（16/20）患者仍在试验中[31] - 截至2020年11月2日，KOMET - 001试验已招募12名复发或难治性AML患者，其中10人可评估安全性和耐受性，8人可评估疗效，8名可评估疗效患者中的6人有临床或生物学活性[66] - 2021年6月，KOMET - 001试验的1b期扩展队列开始给药，低剂量为200mg，高剂量为600mg[68] - 截至2023年4月12日，20名接受600mg RP2D治疗的NPM1突变AML患者中有7人（35%）实现完全缓解并完全计数恢复[72] - 接受600mg剂量ziftomenib治疗的NPM1突变AML患者中，FLT3共突变患者CR率为33%（2/6），IDH共突变患者为50%（4/8），FLT3和IDH共突变患者为50%（2/4），总缓解率为45%[73] - 接受ziftomenib治疗的患者中，MEN1突变发生率为3%（1/29）[74] - 接受ziftomenib连续每日给药治疗的患者中，15%出现1级或2级分化综合征事件，5%出现3级事件[75] - KOMET - 001研究的2期注册导向部分预计招募85名患者，预计2024年年中完成全部招募[76] - 截至2024年1月11日，KOMET - 007研究中接受ziftomenib和7 + 3治疗的新诊断患者CR率为100%（5/5），复发或难治性患者接受ziftomenib和维奈托克/阿扎胞苷治疗的总缓解率为53%（8/15）[79] tipifarnib相关情况 - tipifarnib此前已在超5000名癌症患者中研究，在部分患者中显示出抗癌活性和可控副作用[37] - 2021年2月，tipifarnib获FDA突破性疗法认定，用于治疗铂类化疗后疾病进展、变异等位基因频率≥20%的复发性或转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌[38] 疾病相关数据 - NPM1突变约占AML的30%，NPM1突变患者复发后中位总生存期仅6个月[59] - KMT2A重排约占AML的5 - 10%，在儿童急性白血病中约占10%，婴儿白血病中占比达70 - 80%[60] - 约50%的AML患者诱导治疗缓解后复发，40%的患者进行造血干细胞移植后复发，ziftomenib有望解决多达50%的AML病例[61] - 携带EGFR突变的晚期肺癌患者使用EGFR抑制剂的缓解率在65%左右，未筛选的肺癌患者缓解率约为10%[50] - 三种获批的二线药物西妥昔单抗、纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在未筛选人群中的缓解率为13 - 16%，中位无进展生存期约为两个月，中位总生存期不足八个月[92] 临床合作情况 - 2021年7月公司与诺华宣布临床合作，同年第四季度启动KURRENT - HN试验，预计2024年底确定最佳生物活性剂量[39] - 2023年11月2日公司与Mirati Therapeutics宣布临床合作，预计2024年年中启动KRAS G12C突变NSCLC队列[47] - 2023年12月8日，公司宣布与LLS开展临床合作，评估ziftomenib与化疗联合治疗儿科复发或难治性KMT2A重排、NUP98重排或NPM1突变急性白血病的效果[84] AIM - HN研究情况 - 截至2023年6月15日，59例复发性/转移性HRAS突变头颈部鳞状细胞癌患者入组AIM - HN研究，其中50例VAF高，38例可评估疗效[96] - AIM - HN研究中，研究者和独立审查机构评估均观察到1例患者治疗中达到完全缓解，二线治疗客观缓解率在独立审查机构评估中为29% [96] - 三种FDA批准的二线治疗头颈部鳞状细胞癌疗法的客观缓解率为13 - 16% [96] - AIM - HN研究中最常见的3级或4级治疗相关不良事件是血细胞减少症，7%的患者因治疗相关不良事件停药[96] 公司财务及合作协议相关 - 公司与密歇根大学的许可协议中，若首个适应症达到特定开发和监管事件，需向其支付总计高达340万美元的开发和监管里程碑付款[109] - 公司因2015年3月的私募发行，向密歇根大学发行79,113股普通股，公允价值为50万美元[109] - 2015年1月公司向强生创新公司发行100万美元可转换本票，3月自动转换为普通股[111] - 替吡法尼商业化销售后，公司需按净销售额的低两位数百分比向杨森支付分层特许权使用费[111] - 若达到特定监管批准，公司需向杨森支付总计最高2500万美元的监管里程碑付款[111] - 若超过特定销售门槛，公司需向杨森支付总计最高5000万美元的销售里程碑付款[111] - 公司从杨森获得约20个与替吡法尼相关的专利家族组合许可，美国和欧洲的替吡法尼物质组成专利家族于2016年到期[131] 公司运营相关 - 公司策略聚焦开发新型小分子抗癌候选产品，识别受益患者特征，利用肿瘤综合分析趋势等[48] - 公司通过转化研究指导精准医学方法，评估候选产品，开发伴随诊断，采用严谨临床开发策略[52][53][54] - 公司面临来自全球主要制药公司、专业制药公司和生物技术公司的激烈竞争[113] - 公司预计在北美和欧洲保留未来获得营销批准的产品候选药物的商业权利[121] - 公司目前依赖第三方制造产品候选药物，预计未来继续如此[125] - 公司通过申请专利、依赖商业秘密和技术创新来保护知识产权[128] - 公司计划通过提交专利申请来扩大知识产权组合[132] - 截至2023年12月31日，公司有142名全职员工，其中89人负责研发和供应链，53人负责商业、综合和行政事务，仅1人在海外工作[197] 法规政策相关 - 新药化学实体获批后可获5年非专利独占期，4年后若后续申请人进行IV段认证，FDA可接受申请[135] - 相关药品专利所有者获批后可申请最长5年专利延期，总专利期限自获批日起不超14年[136] - 申请阶段可能到期的专利可申请临时专利延期，每次延长1年，最多可续4次，每次获批后正式延期减少1年[137] - IND提交后需30天等待期，未被暂停即可开展临床试验[141] - 支持NDA的临床试验通常分3个阶段，多数情况下FDA要求2个充分且受控的3期试验证明药物疗效[144] - FDA收到NDA后60天内决定是否受理，标准审评药物多数12个月内完成，优先审评药物多数8个月内完成，可延长3个月[146] - 2021年FDA肿瘤卓越中心启动Project Optimus，改革肿瘤药物剂量优化和选择模式[152] - 快速通道项目中，FDA需在收到申请60天内确定产品候选药物是否符合指定资格[154] - 突破性疗法指定中，FDA需在收到申请60天内确定产品候选药物是否符合指定资格[158] - 孤儿药法案规定，罕见病药物若影响美国少于20万人或开发成本无法从销售收回，可申请孤儿药指定，需在提交NDA前申请[159] - 美国孤儿药获批后有7年排他期，欧盟有10年排他期，若不满足指定标准欧盟排他期可减至6年[160][161] - 产品获批后需满足多项要求，如不良反应报告、定期报告、可能的4期测试等[164] - 根据PREA，NDAs或其补充文件需含儿科数据，FDA可给予豁免或延期，孤儿药指定的适应症除外[165] - 符合条件的NDA持有者可获6个月排他期延长[166] - FDA要求癌症治疗伴随诊断与治疗产品同时获批，PMA流程可能需数年[168][169] - 临床研究需符合FDA要求，有重大风险的设备需IDE申请获批[174] - 公司产品在国外销售需获当地监管机构批准，审批流程和时间因地区而异[178] - GDPR规定，严重违规可处最高2000万欧元或全球年营业额4%的罚款，以较高者为准[180] - 联邦反回扣法、虚假索赔法、HIPAA等法规对公司业务有约束[182][183][184] - 违反相关法律法规，公司可能面临行政、刑事和民事处罚等后果[188] - 公司受环境、健康和安全法律法规约束，但目前预计这些法规不会对当前或未来计划活动产生重大影响[189] 医保政策相关 - 自2013年4月1日起，医保向供应商的付款每年最多削减2%，该政策将持续到2032年[195] - 从2024年1月1日起，单一来源和创新多来源药物的法定医疗补助药品回扣上限取消，目前该上限为药品平均制造商价格的100%[195] - 2022年8月16日，总统签署《2022年降低通胀法案》，该法案将ACA市场购买医保的补贴延长至2025年计划年度，并从2025年开始消除医保D部分的“甜甜圈洞”[192] - 2023年8月29日，美国卫生与公众服务部公布首批10种将进行价格谈判的药物，但该医保药品价格谈判计划目前面临法律挑战[193] - 2024年1月5日，FDA批准佛罗里达州从加拿大进口某些药物的计划，但该计划实施情况及是否面临法律挑战尚不清楚[194] 公司风险相关 - 公司核心产品候选药物ziftomenib仍处于临床开发阶段，公司未来成功高度依赖其获批和商业化[206][207] - 公司产品候选药物需经过额外临床开发、评估、监管批准、大量投资、获得足够商业制造能力和大量营销工作才能产生销售收入，且可能无法获得监管批准[209] - 公司无法保证临床试验按时完成或能完成，FDA等监管机构可能随时对试验设计或实施提出异议，导致注册导向临床试验启动或完成延迟[210] - 公司不能保证ziftomenib在特定亚型复发或难治性AML患者中展示足够安全性、耐受性和临床活性以支持获批申请，即便在某一患者亚型中有效，也不能确保在其他亚型中同样有效[211] - 若试验结果不能令FDA或外国监管机构满意，公司可能需投入大量额外资源进行额外试验以支持ziftomenib等产品获批[212] - 公司未向FDA提交过新药申请，也未获得任何产品候选药物的营销批准，不确定产品能否在临床试验中成功或获得监管批准，若不能及时获批并商业化，可能无法继续运营[213] - 公司专注于为基因定义癌症患者开发靶向疗法，但该领域科学证据初步且有限，患者群体小，不确定能否成功商业化产品并盈利[214] - 公司设计临床试验以纳入具有特定属性的患者，目标是展示临床疗效，但已确定的潜在分子生物标志物可能无法在未来试验中得到验证，若无法识别相关标志物或患者，可能影响临床开发和获批[215] - 公司可能难以招募患者参加临床试验，这会延迟或阻止产品候选药物的临床试验[216] - 临床试验的潜在患者群体小，资格标准会进一步限制参与者数量，寻找和诊断患者的过程可能成本高昂[217] - 公司可能因产品候选药物的风险和益处、竞争疗法和试验、临床试验地点的可及性以及医生的转诊习惯等因素，无法招募足够患者完成临床研究[218] - 若患者不遵守临床试验流程和程序，试验数据的完整性可能受损，不被FDA或其他监管机构接受[218] 公司产品销售相关 - 公司产品销售依赖第三方支付方覆盖和报销，但支付方可能限制覆盖范围、不批准足够报销率，且不同支付方决策可能不同[190]