财务数据和关键指标变化 - 2023年第四季度研发费用为3250万美元，2022年同期为2270万美元；2023年全年研发费用为1.152亿美元，上一年为9280万美元，增长主要源于Ziftomenib和KO - 2806项目临床试验成本增加 [21][102] - 2023年第四季度净亏损4280万美元，2022年同期为3310万美元；2023年全年净亏损1.526亿美元，上一年为1.358亿美元 [22] - 2023年第四季度和全年净亏损分别包含720万美元和2810万美元的非现金股份支付费用，2022年同期分别为680万美元和2630万美元 [22] - 截至2023年12月31日，公司现金、现金等价物和短期投资为4.24亿美元，2022年同期为4.38亿美元；2024年1月26日完成私募配售，调整后公司预计拥有5.7亿美元现金、现金等价物和短期投资，资金预计可支持当前运营计划至2027年 [22][23] - 2023年第四季度一般及行政费用为1420万美元，2022年同期为1250万美元；2023年全年为5060万美元，上一年为4710万美元 [102] 各条业务线数据和关键指标变化 Ziftomenib项目 - KOMET - 007试验中，前20例患者在去年7 - 11月不到四个月内入组，包括5例新诊断高危急性髓系白血病（AML）患者和15例复发难治性AML患者 [6] - Ziftomenib与阿糖胞苷 + 柔红霉素（7 + 3）或维奈克拉 + 阿扎胞苷（Ven/Aza）联用，安全性和耐受性良好，无分化综合征事件、剂量限制性毒性、QTc间期延长、药物相互作用或叠加骨髓抑制 [7] - 截至1月11日数据截止时，5例新诊断高危NPM1突变或KMT2A重排AML患者接受Ziftomenib联合7 + 3治疗，完全缓解率（CR）达100%；15例复发难治性患者接受Ziftomenib联合Ven/Aza治疗，总缓解率（ORR）为53%，其中10例曾接受维奈克拉治疗患者的ORR为40%；9例未使用过Menin抑制剂的复发难治性患者CR/CRh率为56%；前20例患者中有16例仍在试验中，包括所有11例NPM1突变患者 [8][9][10] - 200毫克剂量的Ziftomenib已在复发难治性Ven/Aza队列获批，400毫克剂量入组继续；前线高危NPM1突变7 + 3队列已升至400毫克剂量，预计前线KMT2A重排7 + 3队列很快获批200毫克剂量 [11] - 预计年中确定Ziftomenib与Ven/Aza及7 + 3联用的推荐2期剂量，之后启动Ziftomenib联合Ven/Aza用于新诊断NPM1突变和KMT2A重排AML的1b期剂量验证扩展试验 [12] - KOMET - 008研究已开始给药，评估Ziftomenib与其他标准治疗（包括FLT3抑制剂吉特替尼、FLAG - IDA或LDAC）联用治疗复发难治性NPM1突变或KMT2A重排AML [12] - KOMET - 001试验是Ziftomenib用于复发难治性NPM1突变AML的2期注册导向试验，入组进展顺利，预计年中完成85例患者入组 [14] Farnesyl Transferase Inhibitor Programs - KO - 2806是下一代法尼基转移酶抑制剂，去年展示了与多种靶向疗法联用的临床前数据，10月开始单药1期剂量递增试验（FIT - 001） [17][18] - 继续评估第一代FTI替吡法尼与靶向疗法阿培利司联用（KURRENT - HN），多个剂量水平观察到临床活性，将增加患者以确定最佳生物活性剂量，确定后再决定下一步计划，替吡法尼与阿培利司联用全剂量时安全性和耐受性良好 [19][20] 公司战略和发展方向和行业竞争 - 公司致力于开发Ziftomenib用于所有由Menin通路驱动的急性白血病患者的全程治疗，包括儿科患者；Ziftomenib被选入白血病和淋巴瘤学会的儿科急性白血病主临床试验（PedAL），将评估其与化疗联用治疗儿科复发难治性KMT2A重排、NUP98重排或NPM1突变急性白血病 [14][15] - 近期开始对KMT2A重排急性淋巴细胞白血病患者及既无NPM1突变也无KMT2A重排的AML患者给药 [15] - 准备今年晚些时候启动一项未披露实体瘤适应症的概念验证研究，同时继续推进下一代Menin抑制剂研发，用于即将披露的适应症 [16] - 认为Ziftomenib凭借最佳安全性、活性和药物特性，有望成为急性白血病治疗的基石疗法，各正在进行的Ziftomenib研究入组迅速，体现了研究者的热情 [13] - 若KO - 2806成功，有望成为多种大型实体瘤适应症中多种靶向疗法的理想联合用药伙伴 [19] - 公司认为在竞争中，安全性、耐受性和可联用性好的药物更具优势，Ziftomenib在这方面有优势，随着数据增多，对其前景更有信心 [61] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司近期融资后财务状况良好，有能力积极投资研发和商业化前活动，以最大化Ziftomenib价值并支持其他管线资产 [16] - 对Ziftomenib和KO - 2806等项目进展感到鼓舞，认为有望为患者带来更好治疗选择，在市场竞争中占据有利地位 [13][45] 其他重要信息 - 公司预计的Ziftomenib即将到来的里程碑包括：2024年第一季度启动移植后维持计划；年中完成KOMET - 001试验85例患者入组；年中确定与Ven/Aza联用的推荐2期剂量并启动前线AML剂量验证扩展试验；年中确定与7 + 3联用的推荐2期剂量 [25] - KO - 2806预计2024年与卡博替尼联用治疗透明细胞肾细胞癌开始给药，年中与阿达格拉西布联用治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌开始给药 [26] - 替吡法尼预计2024年底完成两个扩展队列入组，以支持确定与阿培利司联用的最佳生物活性剂量 [26] 总结问答环节所有的提问和回答 问题：Ziftomenib与Ven/Aza的可联用性及是否需调整维奈克拉剂量 - 公司表示Ziftomenib不是有临床意义的CYP3A4底物和抑制剂，与维奈克拉联用时无需调整维奈克拉剂量，但协议允许在患者使用唑类药物时按维奈克拉标签调整剂量 [29][32] 问题：KOMET - 007试验中患者治疗一段时间接近血液学恢复后，治疗方案如何调整 - 公司称目前患者治疗时间不够长，无法确定是否可停用Ziftomenib，理想情况是患者持续使用Ziftomenib，可能减少Ven/Aza使用，若患者进行移植，移植期间可能暂停用药，移植后以Ziftomenib单药维持治疗 [35][72] 问题：是否开始600毫克剂量给药及KOMET - 007试验数据更新时间 - 公司表示目前未开始600毫克剂量给药，对试验进展感到鼓舞，EHA会议或公司更新中可能有数据更新，会在今年晚些时候提供更全面数据 [40][41] 问题：KOMET - 008研究中Ziftomenib与FLT3抑制剂联用机会及信心来源 - 公司认为约一半NPM1突变患者有FLT3突变，临床前数据显示Ziftomenib与FLT3抑制剂联用有协同作用，有望提供全口服靶向治疗方案，受到医生欢迎；联用需关注分化综合征，通过序贯给药、监测和缓解措施有望解决 [34][62][63] 问题：Ziftomenib在不同治疗线应用是否会导致后期治疗市场自相残杀 - 公司认为目标是在前期治疗患者，减少复发难治情况，虽可能影响后期市场，但对患者更有利，也有更有吸引力的商业案例 [54] 问题：Ziftomenib何时进入关键开发阶段及潜在设计，微小残留病（MRD）阴性是否可作为注册终点 - 公司认为进入关键开发阶段时间尚早，现实情况可能要到明年年初开始给药；会根据现有数据制定设计方案；MRD目前不太可能作为终点，但可能有支持作用，预计采用基于反应的加速终点和基于生存的完整终点的综合设计 [91][138] 问题：患者选择算法是否富集HOX/MEIS转录途径 - 公司表示该算法与HOX/MEIS有联系但非直接关联，会继续探索其潜力 [93] 问题：在NPM1市场作为潜在次上市的Menin抑制剂，如何看待产品推出及医生对不同Menin抑制剂的看法 - 公司称与医生的前期商业工作显示，基于数据的Ziftomenib目标产品概况相比竞争对手更受青睐，主要因其安全性；不认为会在NPM1市场第二个上市，目前入组情况良好，有信心在市场竞争中取得优势 [117][118] 问题：KOMET - 007试验中Ziftomenib为何第8天开始给药 - 公司表示有三个原因：减少肿瘤负荷，降低分化综合征风险；获得基线安全性数据，区分药物与基础治疗的影响；有时间确保入组合适患者，特别是NPM1突变患者 [74][125] 问题：KOMET - 008研究的入组速度预期及与KOMET - 007研究临床站点重叠程度 - 公司认为KOMET - 008研究刚刚开始，随着时间推移会有更清晰认识，预计该研究入组情况良好，特别是吉特替尼组合受关注；目前两个研究站点重叠较少，会避免站点竞争，试验选择主要取决于治疗线 [109][122] 问题：KOMET - 007组合数据更新时，反应持久性的重要性 - 公司认为反应持久性很重要，但目前200毫克剂量数据不成熟，谨慎过度解读；理想情况是组合数据优于单药治疗，但目前600毫克剂量尚未给药，短期内关于持久性的信息有限 [134] 问题：与其他Menin抑制剂相比，Ziftomenib在临床数据中的潜在差异化表现 - 公司认为关键在于能否持续保持压力和暴露，能否持续饱和体内靶点，Ziftomenib的物理化学性质和耐受性使其在这方面有优势，有助于延缓复发 [88] 问题：复发难治性患者中Menin抑制剂联合维奈克拉治疗有反应的意义及商业影响 - 公司表示在单臂剂量递增研究中，复发难治性患者对维奈克拉治疗失败后再治疗有反应很有意义，可能是通过阻断驱动突变、MCL1或与BCL2相互作用使肿瘤重新敏感；组合研究旨在为医生提供安全数据和治疗选择，不同组合在不同地区可能有吸引力，如LDAC组合在欧洲可能受欢迎 [130][132][131]