公司业务基本情况 - 公司是晚期制药公司，有四个临床阶段的候选药物资产[16] - 截至2021年6月30日，公司有76名员工，其中18人拥有博士或医学学位[147] - 公司年度报告、季度报告等可在公司网站免费获取[154] - 公司无员工由工会代表或受集体谈判协议覆盖，与员工关系良好[153] - 公司实施了COVID - 19政策，要求员工远程工作、避免非必要旅行等[151] - 公司通过提供有竞争力的薪酬福利、股票期权等投资员工，注重企业文化建设[149][150] 疫情对公司业务的影响 - 新冠疫情影响公司业务，临床开发项目时间表或受负面影响[17][18] - 受COVID - 19疫情影响，公司临床开发项目时间表受到负面影响，如TIDAL研究出现患者入组延迟情况[165][166] - 公司为应对COVID - 19实施员工在家办公政策，可能对生产力产生负面影响，扰乱、延迟或不利影响业务[165] 公司候选药物管线情况 - 公司候选药物管线包括赞德西布、沃鲁西布、ME - 344和普拉西诺司他[23][27] 赞德西布相关情况 - 2020年3月，FDA授予赞德西布治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤的快速通道指定[24] - 2020年4月，公司与协和麒麟达成全球许可、开发和商业化协议[24] - TIDAL研究中，FL主要疗效人群于2021年4月完成入组，MZL组入组仍在进行[25] - COASTAL是一项3期研究，旨在支持赞德西布在美国和全球的全面上市申请[26] - 赞德西布分子结构和药效学特征与FDA批准的PI3Kδ抑制剂不同，半衰期约28小时[32] - 协和麒麟支付公司1亿美元初始付款，公司可能获得约5.825亿美元潜在里程碑付款[35] - 公司与协和麒麟在美国共同开发和推广赞德西布，利润和成本按50 - 50比例分担[34] - 37例复发/难治性滤泡性淋巴瘤（r/r FL）患者接受赞德西布治疗，总体缓解率为87%，完全缓解率为27%；单药治疗缓解率为78%，联合利妥昔单抗治疗缓解率为95%；9例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者总体缓解率为89%[44] - 37例r/r FL患者中，POD24患者总体缓解率为82%，Non - POD24患者为93%；单药治疗中POD24患者缓解率为73%，Non - POD24患者为86%；联合利妥昔单抗治疗中POD24患者缓解率为91%，Non - POD24患者为100%[46] - 37例r/r FL患者中，1次既往治疗患者总体缓解率为88%，≥2次既往治疗患者为86%；完全缓解率方面，POD24患者为18%，Non - POD24患者为40%[46] - 37例FL患者中位缓解持续时间未达到，中位随访时间为16.9个月（范围：1.2 - 33.1个月）[46] - 37例r/r FL患者中，药物相关3级特殊不良事件（AESI）发生率：腹泻5%、结肠炎5%、皮疹8%、ALT/AST升高8%；因不良事件停药率为8%[49] - 20例赞德西布联合泽布替尼治疗患者中，可评估的复发/难治性惰性B细胞恶性肿瘤和CLL患者总体缓解率为100%，2例DLBCL/HGBCL患者无缓解[51] - TIDAL研究中，r/r FL主要疗效人群样本量为91例，r/r MZL为64例，FL组总入组120例，目前FL组入组已完成[57] - COASTAL研究预计入组534例患者，主要疗效终点为无进展生存期[58] - 2021年第四季度预计公布TIDAL研究的顶线数据[60] - 公司从Pathway Therapeutics获得zandelisib全球权利，美国已授权5项相关专利，预计2031年1月和2032年12月到期，约47项外国专利已授权或允许，8项美国待决申请、1项国际待决申请和96项外国待决申请[91][93] - 2020年4月，公司与KKC达成协议，在全球范围内合作开发、制造和商业化zandelisib，未来可能与其他第三方达成类似协议[172] - 公司开展zandelisib的多臂、开放标签、1b期剂量探索和扩展试验，评估其作为单一疗法以及与其他疗法联合治疗复发性或难治性B细胞恶性肿瘤患者的效果[186] - 公司计划通过加速审批途径为zandelisib寻求FDA营销批准，但FDA可能不同意该途径或所选替代终点，或认为未满足加速审批标准[189] - 公司zandelisib获FDA快速通道指定，pracinostat曾获FDA突破性疗法指定但后续试验终止且指定被撤回[205] 沃鲁西利布相关情况 - 沃鲁西利布正在急性髓系白血病（AML）和B细胞恶性肿瘤患者中进行1b期剂量和给药方案试验[61] - 1b期临床试验评估voruciclib单药治疗复发和难治性B细胞恶性肿瘤及AML的剂量和方案，后续计划与BCL2抑制剂联用[65] - 1b期研究初步数据显示，voruciclib未出现药物相关胃肠道毒性或中性粒细胞减少，150 - 200mg剂量可能足以抑制分子靶点，AML患者有早期生物活性迹象[66] - voruciclib在多项1期研究中对70多名实体瘤患者进行评估，预计每日150mg剂量可抑制分子靶点[67] - 公司从Presage Biosciences获得voruciclib全球开发、制造和商业化独家权利，美国已授权3项相关专利，预计2024年4月至2028年9月到期，目前共有17项美国已授权或允许专利、81项外国已授权或允许专利、5项美国待决申请和23项外国待决申请[94] - 2017年9月公司与Presage签订许可协议，支付290万美元，后续可能需支付高达1.81亿美元的里程碑款项，并支付中个位数分层特许权使用费[176] ME - 344相关情况 - ME - 344在42例HER2阴性乳腺癌患者中与贝伐珠单抗联用进行研究，ME - 344治疗组有显著生物活性[71][76] - ME - 344单药1期试验中，21例可评估患者中8例（38%）病情稳定或改善，5例无进展生存期至少是上次治疗的两倍[79] - 公司从Novogen获得ME - 344相关专利和申请，美国已授权11项相关专利，预计2027年3月和2031年11月到期，约70项外国专利已授权或允许，3项美国待决申请、1项PCT待决申请和3项外国待决申请[95] 普拉西诺司他相关情况 - pracinostat在高危或极高危MDS患者的2期试验已完成治疗，分析正在进行[80] - 2020年7月，Helsinn终止pracinostat与阿扎胞苷联用治疗AML的3期研究，FDA撤销其突破性疗法认定[82] - pracinostat的POC研究中，前20例可评估患者的停药率为10%，符合阈值，试验扩大至60例患者[85] - POC研究数据（n = 64）显示，中位总生存期为23.5个月，1年总生存率为77%，总缓解率为33%（21/64）[87] - POC研究中最常见的≥3级治疗突发不良事件为血液学事件，包括中性粒细胞计数减少（50%）、贫血（39%）等[87] - 公司从S*Bio获得pracinostat相关专利和申请，美国已授权9项相关专利，预计2028年5月到期，约132项外国专利已授权或允许，4项美国待决申请和43项外国待决申请[96] - 2020年7月，因未达到主要研究终点，公司宣布停止Helsinn开展的pracinostat治疗AML的3期研究，该结果可能影响pracinostat治疗MDS研究结果的解读[163] 公司知识产权情况 - 公司知识产权组合包括约40项已授权美国专利、330项已授权外国专利、20项待决美国专利申请和165项待决外国专利申请[90] 药品监管流程及政策 - 美国药品上市前需经临床前研究、IND申请及生效、IRB批准、人体临床试验、符合cGMP的制造工艺开发、NDA提交及FDA审查批准等流程[105][107] - 人体临床试验通常分三个阶段，可能重叠，同时需完成额外非临床和毒理学研究并开发产品候选物的CMC信息[111][112] - FDA收到NDA申请后60天内审查是否完整以决定是否受理，受理后进行深入审查，目标是在标准审查的60天提交日期后十个月内审查90%的新分子实体申请[115] - FDA可能将某些申请提交咨询委员会，虽不受其建议约束，但决策时会认真考虑[116] - 新药获批后，FDA可能要求上市后承诺和要求，包括研究和/或监测，还可能要求用药指南、风险评估和缓解策略等[118] - 每个新药申请（NDA）需根据PDUFA及其修正案缴纳大量用户费，获批后药品还需缴纳年度计划费用，FDA每年调整PDUFA用户费[120] - 产品获批后，FDA有持续监管要求，包括记录保存、报告不良反应、限制广告促销活动，质量控制和生产程序需符合cGMP，变更可能需提交NDA补充申请[122] - 产品若被指定为快速通道产品，通常有资格参与加速开发和审查的额外计划，如增加与FDA互动和滚动提交申请[126] - 用于治疗严重或危及生命疾病且比现有治疗有显著治疗益处的产品，可能有资格获得加速批准，获批后需进行上市后临床研究验证临床益处[127] - 突破性疗法产品有资格获得FDA密集指导、高级管理人员和经验丰富审查人员参与的主动协作和跨学科审查、滚动提交申请等[128] - 若产品获批能显著改善治疗、诊断或预防严重疾病的安全性或有效性，可获得优先审查，FDA审查NDA的目标缩短至6个月，而非标准的10个月[129] - 新药获批后，赞助商需向FDA列出涵盖该药物或其使用方法的专利，这些专利会公布在橙皮书中[130] - 新化学实体新药获批后可获得5年市场独占期，期间FDA不接受含相同活性成分的ANDA或505(b)(2) NDA，但含IV段认证的申请可在4年后提交[134] - 专利所有者在NDA获批后，可将单个未过期且未延期的专利延长一段时间，最长5年，产品延长后的总专利寿命自获批日起不超过14年[135] - 公司产品在美国境外上市需获得相应监管机构的营销授权，并遵守适用的批准后监管要求[141] - 欧盟营销授权可通过集中或分散程序提交，集中程序适用于生物技术工艺开发或用于治疗癌症的产品，英国脱欧后需单独申请[142] - 欧盟临床试验受2004年5月实施的《欧洲临床试验指令》管辖，新法规预计2022年1月31日实施，英国不实施新法规[144] - 美国罕见病影响人数少于200,000的药物或生物制品可申请孤儿药指定[206] - 获FDA孤儿药指定的药物获批后有7年市场独占期，EMA和MHRA的孤儿药有10年独占期，可减至6年[209] 公司运营风险及挑战 - 公司业务面临诸多风险，包括需要大量资金推进临床试验、可能持续亏损、临床结果不可预测等[156] - 公司自成立至2021年6月30日累计净亏损3.278亿美元，其中2021财年净亏损6870万美元（排除1810万美元非现金收益），2020财年净亏损2310万美元（排除2290万美元非现金费用），2019财年净亏损4450万美元（排除2760万美元非现金收入）[161] - 公司预计在可预见的未来将持续产生运营亏损和负运营现金流，且尚未将任何候选药物商业化，不确定能否实现盈利[161] - 公司需要大量额外资金推进候选药物临床试验项目和开发新化合物，实际所需资金受多种因素影响[159] - 若公司获得额外资金，可能对普通股市场价格产生不利影响并稀释现有股东权益；若无法获得资金，可能需停止或缩减运营[160] - 公司可能出售普通股或可转换证券，或寻求债务融资以满足资本和运营需求，但交易受市场条件限制，无法保证完成[160] - 若KKC或其他合作方未履行义务、不推进候选药物开发商业化或终止协议，公司可能无法开发或商业化候选药物[172] - 公司药物候选产品的临床前和临床开发等活动受FDA和其他监管机构广泛监管，不遵守规定可能面临制裁[184] - 公司药物候选产品需提交IND申请并获批后才能开展临床试验，上市需提交NDA并获FDA批准，获取NDA批准过程漫长、昂贵且不确定[185][186] - 公司业务战略可能包括签订更多合作或许可协议，但可能无法达成或无法协商出商业上可接受的条款[188] - 若合作方不履行义务、不全力推进药物候选产品开发和商业化或协议终止，公司可能缺乏资源自行开发和商业化，且难以找到合适替代合作方[174][175] - 公司与合作方可能发生纠纷，导致协议延迟或终止，引发耗时且昂贵的诉讼或仲裁[174] - 药物开发过程漫长、昂贵且不确定，临床研究任何阶段都可能出现延迟或失败，公司无法确定能否获得监管批准或成功商业化[177] - 若未达成合作或许可协议，公司可能更快消耗资金、推迟开发活动或放弃某些地区市场，影响业务前景[180] - 若产品候选药物标签声明不满足商业化需求，公司从该产品创收能力将受损[195] - 药物候选者的不良副作用可能导致临床试验中断、延迟或停止，还可能阻碍商业化和创收[196] - 若临床试验患者招募不足或出现延迟，会导致开发成本增加、公司价值下降、融资受限和创收能力受损[198][200] - 2018年12月22日起美国政府曾关闭35天，影响FDA审查和处理公司监管提交文件的能力[202] - 即使药物候选者获监管批准，产品可能因多种因素无法获得市场认可，影响公司创收[211] - 政府和第三方支付方控制医疗成本的举措及医疗改革立法会影响公司产品商业化和创收[213][214] - 政府加强对制造商产品定价方式的审查，引发国会调查及相关法案[215] - 美国政府、州立法机构和外国政府对实施成本控制计划表现出浓厚兴趣[215] - 美国政府通过立法要求参与联邦医疗计划的制药商提供回扣和折扣[215] - 国会和现任政府将继续寻求新的立法和行政措施控制药品成本[215] - 美国各州越来越多地通过立法和实施法规控制药品定价[215] - 相关法规包括价格或患者报销限制、折扣等措施[215] - 部分法规旨在鼓励从其他国家进口药品和批量采购[215]