公司商业产品情况 - 公司有两款商业产品Elelyso和Elfabrio，产品管线包括用于治疗严重痛风的PEG化尿酸酶、用于治疗NETs相关疾病的长效DNase I等[30] - Elelyso用于治疗戈谢病，已在23个国家获批上市，2023年向辉瑞销售产生1250万美元收入，向巴西卫生部销售产生1040万美元收入[31] - Elfabrio用于治疗法布里病，已获美国、欧盟、英国、瑞士和以色列批准，2023年向Chiesi销售产生1750万美元收入[32] 产品管线在研产品情况 - PRX - 115用于潜在治疗严重痛风，美国约有1400万成年人受痛风影响，法国200万，英国200万，意大利70万，德国150万，西班牙70万，中国超1.9亿，约5%的痛风患者为慢性难治性疾病[34] 公司2023年重要事件 - 2023年2月21日公司宣布参加第19届年度WORLDSymposium™ 2023[38] - 2023年3月21日PRX - 115的I期首次人体临床试验中首位患者给药[38] - 2023年3月22日公司普通股从特拉维夫证券交易所自愿退市生效[38] - 2023年5月5日欧盟委员会授予Elfabrio在欧盟的营销授权，5月10日FDA批准Elfabrio在美国上市[39] - 2023年6月28日公司年度股东大会通过多项提案，包括将2006年股票激励计划可用普通股数量从8475171股增加到12475171股等[40] - 2023年7月13日股东批准将修订后的公司章程下授权发行的普通股数量从1.44亿股增加到1.85亿股[41] 疾病市场规模及增长情况 - 2023年戈谢病全球市场规模为16亿美元，预计2024年约为16亿美元，2023 - 2029年复合年增长率约为1%[45] - 2023年法布里病全球市场规模预计约为20亿美元，2023 - 2029年复合年增长率为6.8%，到2029年底预计年销售额达到约31亿美元[53] 产品获批情况 - Elelyso于2012年获FDA批准用于治疗成人1型戈谢病，2014年8月获批用于儿科患者，已在23个市场获批[43] - Elfabrio于2023年5月获EC和FDA批准，用于治疗成人法布里病，批准剂量为每两周1mg/kg[47] - 2023年8月和9月，Elfabrio分别在英国和瑞士获批，2024年1月获以色列卫生部批准[48] 疾病患病率及影响 - 戈谢病在普通人群中的患病率为每10万人中0.70 - 1.75例，德系犹太裔人群中发病率约为1/400 - 1/850[44] - 法布里病在男性中的发病率为每4万 - 6万例中有1例[51] - 未治疗的男性法布里病患者预期寿命约为50岁，女性约为70岁，分别缩短20年和10年[52] 疾病治疗方法 - 戈谢病目前的标准治疗方法是ERT，Elelyso是除Sanofi Genzyme的Cerezyme®和Takeda的Vpriv之外唯一的ERT替代疗法[46] - 法布里病目前的ERT疗法包括agalsidase alfa、agalsidase beta和Elfabrio[52] 临床研究数据 - PRX - 102组基线时18名（34.6%）患者ADA阳性，其中17名（94.4%）有中和抗体活性；阿加糖酶β组8名（32.0%）患者ADA阳性，其中7名（87.5%）有中和抗体活性[68] - 78名随机患者中，PRX - 102组5名（9.4%）、阿加糖酶β组1名（4%）患者中止研究[69] - BRIDGE研究中，患者平均年化eGFR斜率从使用阿加糖酶α时的 - 5.90 mL/min/1.73m²/年改善到使用PRX - 102时的 - 1.19 mL/min/1.73m²/年[76] - BRIDGE研究中，22名患者里2名（9.1%）因超敏反应退出治疗，20名患者中4名（20%）产生持续ADA[77] - BRIGHT研究中，30名患者入组，29名完成一年研究，28名全程接受2mg/kg每四周一次的方案[82] - BRIGHT研究报告的183例TEAE中，33例（9名患者，占30.0%）被认为与治疗相关，27例IRR发生在5名（16.7%）男性患者中[85] - BRIGHT研究中，患者生活质量EQ - 5D - 5L问卷基线和第52周总体健康平均得分分别为78.3（3.1）和82.1（2.9），约75%参与者第52周平均疼痛严重程度改善或无变化[87] - I/II期研究24个月数据显示，lyso - Gb3水平较基线下降约90%，疾病严重程度MSSI评分改善超40%[93] - I/II期研究中，16名患者治疗前12个月仅3名（少于19%）形成ADA，其中2名（少于13%）有中和抗体，12个月后均转阴[96] - 共126名参与PRX - 102临床项目的受试者选择进入长期开放标签扩展研究，97名进入1mg/kg每两周一次扩展研究，29名进入2mg/kg每四周一次扩展研究[98] PRX - 115研究进展 - PRX - 115的I期首次人体单剂量递增研究于2023年3月启动，在14个地点开展，已招募56名患者，预计2024年第二季度公布初步结果[104][105] - 美国约有1400万、法国200万、英国200万、意大利70万、德国150万、西班牙70万、中国超1.9亿成年人受痛风影响，约5%的痛风患者患有慢性难治性疾病[106] 其他治疗药物情况 - 89%接受Krystexxa治疗的患者在6个月治疗周期内出现免疫反应，无法维持血清尿酸水平正常化[108] 公司专利情况 - 公司全球拥有约90项专利，另有约50项专利申请待决[111][113] - 生产高甘露糖蛋白专利在日本、以色列等多地获批，2024年到期（澳大利亚2029年到期）[115] - 大规模一次性生物反应器专利在澳大利亚、加拿大等多地获批，2028年到期（美国2032年到期）[115][119] - 稳定α - 半乳糖苷酶及其用途专利在加拿大、南非等多地获批，2031年到期[115] - 治疗法布里病的治疗方案专利在南非、新西兰等多地获批，2038年到期[118] 公司债务及协议情况 - 公司2024年到期的7.50%高级有担保可转换票据由子公司担保，以主要包括知识产权资产的所有重要资产作抵押[114] - 公司与Icon Genetics AG的许可协议规定，需按产品净销售额的低个位数百分比支付特许权使用费，并为每个开发产品累计支付35万美元的里程碑付款[122][123] 巴西戈谢病市场情况 - 巴西约25%的戈谢病患者使用BioManguinhos alfataliglicerase[132] 公司合作协议情况 - 公司与Chiesi签订PRX - 102相关协议，已获5000万美元预付款和4500万美元开发成本补偿，有望获超10亿美元潜在里程碑付款，Chiesi购买药品的分层付款比例为美国15% - 40%、美国以外15% - 35%[134] - 2021年5月13日公司与Chiesi签署修订协议，Chiesi在2021年第二季度末前支付1000万美元，换取Chiesi EX - US协议中2500万美元长期监管里程碑付款的减少[139] - 公司与Chiesi签订的F/F协议将于2025年12月31日到期，可书面协议延长7年[140] - 公司通过修订后的辉瑞协议将Elelyso全球（除巴西）权利授予辉瑞，辉瑞保留100%收入并报销100%直接成本[131] - 公司与Fiocruz签订巴西协议，通过该协议在巴西商业化Elelyso[132] 公司工厂情况 - 公司位于以色列卡米埃尔的制造工厂有约14700平方英尺的洁净室和约3400平方英尺的中试工厂[141] - 2017年FDA批准公司将制造工厂从单一产品工厂转换为多产品工厂[142] - 公司以色列工厂获“批准企业”地位，符合条件可享受10年免税优惠[144] 公司供应商情况 - 公司依靠单一批准供应商供应ProCellEx相关特定材料，已为多数产品候选材料确定额外供应商[146] 药物相关法规定义 - 罕见病药物指在美国影响少于20万患者或虽超20万但销售无法收回成本的药物[162] - 孤儿药获首个FDA批准后，同一适应症的其他治疗药物7年内不得获批[163] - 专利可延长最多5年，但剩余期限自产品批准日起总计不超14年[164] - 欧盟孤儿药指治疗影响不超万分之五人口的危及生命或严重疾病的药物[177] 药物审批及监管要求 - 公司于2010年4月完成taliglucerase alfa新药申请的滚动审查[166] - 药物获批通常需1 - 3年，若审查有问题时间会更长[160] - 临床进展报告至少每年提交给FDA，严重意外副作用需提交安全报告[154] - 产品获批后可能需进行IV期试验以评估安全性和有效性[161] - 公司产品在许多国家受产品标准、包装、标签等法规和注册要求约束[175] - 药物和生物制品制造商需向FDA和州机构注册，接受定期检查[172] 公司税收政策 - 2018年及以后以色列企业所得税率为23%[188] - 公司获批企业的未分配收入可免2 - 10年企业税，期满后适用降低税率，总优惠期为7或10年[194] - 外国投资者持股超25%的获批企业可享10年税收优惠，税率为10% - 23% [195] - 外国投资者持股超25%但低于49%，获批企业减税后税率为23%；49%及以上但低于74%，税率为20%；74%及以上但低于90%，税率为15%；90%及以上，税率为10% [196] - 获批企业在免税期分红，按未选替代福利计划的税率（10% - 23%）缴纳企业税[199] - 获批企业在福利期结束后12年内（外国投资者公司无时间限制）分红，接收方按20%的预扣税税率纳税，之后为25% - 30% [199] - 获批企业可对获批投资项目中的财产和设备加速折旧[200] - 受益企业单一国家或关税区收入不得超总收入75% [206] - 受益企业福利期内至少25%的收入须来自人口至少1400万的单一国家或关税区（从2012年1月1日起每年增加1.4%）[206] 以色列投资法修正案情况 - 2010年12月29日以色列议会通过投资法修正案68，2016年12月29日发布修正案73 [205] 公司与NATI相关情况 - 截至2023年12月31日，NATI批准对Protalix Ltd.持续运营的赠款总额约为5320万美元（不含利息）[208] - Protalix Ltd.需按NATI资助项目产生收入的3% - 6%支付特许权使用费，以偿还最多100%实际收到的赠款（加上自1999年1月1日起收到赠款适用的LIBOR利率利息）[208] - 截至2023年12月31日，Protalix Ltd.已支付或应计特许权使用费1770万美元，对NATI的或有负债约为3550万美元[208] - 若Protalix Ltd.获批准在以色列境外制造政府赠款开发的产品，可能需支付最多达赠款金额150%加利息的特许权使用费[209] - 若Protalix Ltd.转让NATI资助技术和相关知识产权，向NATI的付款可能高达赠款金额的600%加利息[210] - 若将专有技术出售给非关联第三方，所有者需按研究法规定向NATI支付现金[211] - 若出售拥有专有技术的公司使其不再是以色列公司，所有者需按研究法规定向NATI支付现金[211] - 若进行专有技术交换，需使NATI确信以色列经济能从交换中获得更大整体利益[211] - 研究委员会在特殊情况下可批准将经批准项目开发产品的制造或制造权转移到以色列境外[213]