公司基本信息 - 公司成立于2012年9月26日，10月25日重新注册为爱尔兰公共有限公司，12月21日普通股在纳斯达克全球市场开始交易，目前在纳斯达克全球精选市场交易[21] - 公司目标是成为专注于发现和开发治疗蛋白质失调疾病新疗法的领先生物技术公司[22] 公司战略与研发引擎 - 公司战略包括集中研发精力、专注缺乏有效疗法的疾病、寻求战略业务发展机会和合作、追求商业化策略[26][33][37][41] - 公司生物学导向发现引擎的关键要素包括确定干预靶点、优化表位靶向、开发抗体并测试假设、利用疾病病理洞察和生物标志物端点[28] 临床研发管线 - 公司临床研发管线包括三个治疗性抗体项目，分别是birtamimab治疗AL淀粉样变性、与Roche合作的prasinezumab治疗帕金森病及相关突触核蛋白病、Novo Nordisk开发的PRX004治疗ATTR淀粉样变性[42] - 公司有两个后期项目正在进行，包括birtamimab治疗AL淀粉样变性的3期研究AFFIRM - AL（与FDA的特殊协议评估，显著性水平p ≤ 0.10）和Roche开展的prasinezumab治疗早期帕金森病的2b期PADOVA研究[25] - 公司除临床开发管线外，还有多个针对神经系统疾病相关蛋白的发现和临床前后期项目[43] 疾病相关数据 - 全球约20万至40万患者患有AL淀粉样变性这种罕见疾病，其中约6万至12万（30%）患者为Mayo IV期[47] - 帕金森病影响约60岁以上人群的1%，全球约有700 - 1000万人患病[57] - 预计40万 - 140万患者患有ATTR心肌病，其中13万 - 49万为中晚期患者；全球约5万遗传性ATTR患者，其中1万为遗传性ATTR多发性神经病患者，4万为遗传性ATTR心肌病患者[77][78] 具体项目进展 - Birtamimab已在302名接受每月静脉输注的患者中进行评估，其中294名患者接受了推荐的24mg/kg剂量，平均约15个月[49] - AFFIRM - AL研究预计招募约150名新诊断、未接受过治疗的Mayo IV期AL淀粉样变性患者，按2:1随机分组[51] - AFFIRM - AL研究将在约50%的事件发生时进行中期分析[52] - Prasinezumab的PADOVA研究将招募575名早期帕金森病患者，随机接受药物或安慰剂治疗[59] - PASADENA研究第一部分招募316名患者，按1:1:1随机分配接受两种活性剂量的Prasinezumab或安慰剂[61] - Prasinezumab治疗一年后，在MDS - UPDRS第三部分的中央评估中，运动功能下降显著减少35%（合并剂量水平）[62] - 2014年Prasinezumab的两项1期研究显示其安全且耐受性良好，脑脊液中Prasinezumab水平相对血清平均浓度为0.3%，单次给药后游离血清α - 突触核蛋白水平最多降低97%[69] 合作与款项 - 公司与罗氏的许可协议触发了三笔款项，分别为3000万美元、3000万美元和6000万美元[70] - 公司与罗氏合作研发α - 突触核蛋白抗体产品，已从7.55亿美元潜在里程碑款项中赚取1.35亿美元，包括2014年3000万美元预付款和1500万美元临床里程碑付款、2017年3000万美元临床里程碑付款、2021年6000万美元临床里程碑付款[72] - 罗氏在2017年12月31日前承担研究合作全部成本，截至2021年5月28日，美国帕金森病适应症开发成本70%由罗氏承担，30%由公司承担[72] - 公司有机会获得罗氏额外款项，包括最高2.9亿美元开发、监管和首次商业销售里程碑款、最高1.55亿美元美国商业销售里程碑款、最高1.75亿美元美国以外商业销售里程碑款，以及基于美国和美国以外年度净销售额的分级版税[73] - 诺和诺德以6000万美元现金收购公司PRX004及ATTR淀粉样变性业务，公司还有望获得最高11.7亿美元开发和销售里程碑付款，包括4000万美元近期临床里程碑付款[84] - 2018年3月公司与百时美施贵宝（原新基）达成合作协议，触发1亿美元预付款，百时美施贵宝还支付约5000万美元认购1174536股公司普通股，每股42.57美元[86] - 2021年6月百时美施贵宝行使选择权，以8000万美元获得PRX005美国独家许可[87] - 百时美施贵宝若行使美国权利，需支付约8000万美元/项目；若行使全球权利，需额外支付5500万美元/项目，公司每个项目有望获得最高5.625亿美元监管和商业里程碑款及分级版税[88][89][90] - 合作协议研究期为6年，百时美施贵宝可每次支付1000万美元延长12个月，最多延长2次[92] - 百时美施贵宝在股份认购完成后特定时间内收购公司股份不得超过9.9%[95] 其他研发项目 - 公司开发的抗Aβ抗体对纤维状Aβ的亲和力/亲合力比阿杜卡努单抗高11倍[100] - 公司推进候选药物PRX012作为皮下给药的下一代方法，以改善阿尔茨海默病患者的可及性[101] - 公司正在开发双Aβ - tau疫苗用于阿尔茨海默病的潜在预防和治疗[102][103] 市场与商业化 - 美国市场是公司商业化产品的最重要市场[105] 监管相关 - 美国FDA要求生物制品上市前需完成非临床实验室测试和动物研究、提交IND、进行人体临床试验、完成CMC流程等[109] - IND提交后30天若无问题则自动生效，否则可能被临床搁置[110] - 临床试验分三个阶段，Phase 1参与者一般在20 - 80人，Phase 2参与者通常不超过几百人，Phase 3参与者通常为几百到几千人[113] - BLA提交受理后，标准审查FDA目标是12个月内完成，优先审查为8个月[116] - 欧盟有集中程序、国家授权程序、分散程序和相互承认程序等营销批准途径[125][126] - FDA有快速通道、突破性疗法、加速批准和优先审查四个针对严重疾病的加速项目指定[119] - 孤儿药指治疗美国患病人数少于20万的罕见病的药物，获FDA孤儿药认定的首个BLA申请者可获7年独家营销期[133] - 2021年1月27日，FDA同意公司birtamimab的3期AFFIRM - AL临床试验的特殊协议评估（SPA）[216] - FDA的SPA流程旨在通过评估临床试验的关键设计特征，促进药物的审查和批准[216] - FDA旨在在收到请求后的45天内完成SPA审查[216] - SPA协议不保证药物候选者获得批准，FDA可能限制协议范围[217] - 在某些情况下，FDA可能撤销或更改SPA协议[217] - 若出现公共卫生、产品安全或疗效等新问题，或公司未遵守协议，SPA协议对FDA无约束力[217] - SPA协议最终确定后，经双方书面同意可修改，修改对FDA审查部门有约束力[217] - FDA在解释SPA协议条款和研究数据结果方面有很大的自由裁量权[217] - 若FDA撤销或更改SPA协议，或对数据解读不同，可能认为数据不足以支持监管批准申请[218] 专利与许可协议 - 公司专利组合截至2021年12月31日包括约7个与AL或AA淀粉样变性相关的专利家族、约14个与帕金森病和其他突触核蛋白病相关的专利家族、约11个与阿尔茨海默病被动免疫疗法相关的专利家族和约25个与其他潜在干预靶点和疾病相关的专利家族[139][141] - 多数国家专利期限是自提交非临时申请之日起20年，美国专利期限可因专利期限调整延长或因终端弃权缩短，美国Hatch - Waxman法案允许专利期限最多延长5年且总期限不超产品批准日期起14年[139][140] - 与田纳西大学的许可协议要求公司支付产品净销售额的1%作为特许权使用费，协议有效期为20年或专利有效主张到期，先到者为准[141] - 与加州大学的许可协议要求公司支付产品净销售额的1%作为特许权使用费及里程碑和分许可收入，协议有效期至最后一个许可专利到期[143] - 与Elan的许可协议为公司提供全球、全额付费、免版税、永久且不可撤销的许可，涉及α - 突触核蛋白项目[144] 行业竞争与风险 - 制药行业竞争激烈，公司主要竞争对手包括大型国际公司、小型研究公司、仿制药和生物类似药制造商[145] - 公司产品可能面临替代疗法、仿制药或生物类似药的竞争，若无法开发新产品，业务、财务状况和经营业绩将受不利影响[146][147] 财务数据 - 研发费用在2021年、2020年和2019年分别为8230万美元、7490万美元和5080万美元[154] - 2021年、2020年和2019年的净收入（亏损）分别为6700万美元、 - 1.111亿美元和 - 7770万美元[163] - 截至2021年12月31日，公司现金及现金等价物为5.791亿美元，现有资金至少可满足未来十二个月的义务，但未来仍需额外资金[165] - 公司预计未来将继续产生重大亏损，需产生大量收入才能实现并维持盈利[163][164] - 公司未来资本需求取决于临床试验进展、研发和商业化活动等诸多未知因素[166][167] - 公司预计通过股权或债务融资、合作协议等方式筹集额外资金，但无法保证资金按时以可接受的条件获得[170] 人员相关 - 截至2021年12月31日，公司有82名员工，其中22人拥有医学博士和/或哲学博士学位，52人从事研发活动[154] - 截至2021年12月31日，公司员工中约54%为女性，46%为男性，约44%的员工具有不同种族或民族背景；高管团队中约38%为女性，约35%具有不同种族或民族背景[156] 外部影响因素 - 新冠疫情扰乱了公司的临床试验，可能对公司的流动性、经营成果、财务状况和业务产生重大不利影响[172] - 英国于2020年1月31日正式脱欧，脱欧带来的不确定性对全球经济和金融市场有不利影响，或影响公司业务[178][179] - 新冠疫情可能导致公司临床试验启动延迟、业务运营中断、监管审批时间受影响、合作受冲击、业务发展机会受限、成本增加等[178] 公司运营风险 - 公司依赖关键人员，若失去关键人员服务，可能阻碍研究、开发和商业目标的实现，且未为高级管理人员购买“关键人物”保险[180] - 行业内争夺合格人才竞争激烈，若无法吸引、整合、留住和激励人才，会对公司产生不利影响[181] - 若合作伙伴和供应商对公司财务资源和稳定性不满意，会影响公司开发候选药物、签订许可或其他协议的能力[182] - 公司与Elan的协议可能存在对公司不利的条款，Perrigo收购Elan后可能不太愿意与公司合作[183] - 公司关键设施和大部分业务在旧金山湾区，若发生地震等自然灾害，可能难以持续经营，且未购买地震保险[184] - 公司信息技术系统和数据可能遭受破坏，导致业务流程受损、数据安全泄露，影响开发项目和业务运营[185] - 美国和外国隐私及数据保护法律法规不断变化，若公司不遵守，可能面临调查、罚款、诉讼等，影响业务和财务状况[186][187][188][189] 研发与商业化风险 - 公司候选药物处于不同开发阶段，可能无法成功发现、开发、获得监管批准或商业化，多项临床试验结果不一定支持候选药物进一步开发[190][191] - 公司药物候选产品可能无法提供优于现有治疗方案的效果、在临床试验中被证明安全有效或符合适用监管标准[193] - 公司未进行过产品的营销、分销或销售，药物候选产品可能数年无法商业化，甚至永远无法商业化，公司可能无法通过产品销售产生收入[195] - 公司与罗氏和百时美施贵宝有合作，合作面临多种风险，若合作终止或项目终止，潜在收入将大幅减少或消除，公司可能需寻找其他资金或放弃项目[196][199] - 公司药物候选产品的临床试验可能会延长、延迟、暂停或终止，导致无法及时商业化，增加成本并延迟或阻止收入获取[201] - 公司依赖罗氏进行普莱西珠单抗的进一步开发，依赖诺德诺德进行PRX004的进一步开发[203][205] - 临床试验可能因多种因素延迟或终止，如监管条件、受试者招募率低、药物副作用等，还可能因数据问题或监管要求变化而受影响[204][206] - 监管审批过程漫长、耗时且不可预测，公司可能无法获得药物候选产品的监管批准，获批原因可能包括临床试验未按要求进行、数据解释分歧等[208][209] - 新冠疫情期间，FDA推迟了部分检查，若全球健康问题持续影响监管机构的常规检查和审查活动，将对公司业务产生重大不利影响[212] - 即使获得批准，监管机构可能批准的适应症范围有限，或要求进行昂贵的上市后临床试验，或批准的标签不利于产品商业化[213] - 公司进行国际临床试验，FDA或其他外国监管机构可能不接受境外试验数据，若不接受需进行额外试验，增加成本和时间，可能导致产品无法获批[214]