公司概况 - 公司是临床阶段生物技术公司，专注基因疗法，其NAV技术平台含超100个NAV载体及至少95%相同的载体[19][28] - 截至2024年2月22日公司有344名全职员工，其中277人从事研发活动，67人从事一般行政活动[183] 研发管线 - 公司内部研发管线聚焦视网膜、神经肌肉和神经退行性疾病，有ABBV - RGX - 314、RGX - 202、RGX - 121等在研产品[21][22] 技术平台与疗法应用 - 基于NAV技术平台的AAV疗法已治疗数千名患者，超4500名患者在15个以上临床阶段项目中使用相关疗法[27][30] - 公司开发了高产量的NAV载体生产制造工艺平台NAVXpress，可从实验台规模扩展到500升、1000升和2000升cGMP批次[41] - 截至2023年12月31日，超100项使用NAV载体的临床试验已在美国国立卫生研究院（NIH）临床试验数据库注册，超4500名患者已接受治疗[87] 竞品情况 - 诺华的Zolgensma已获批用于治疗脊髓性肌萎缩症，已治疗超3700名患者[29] - 2023年诺华Zolgensma全球销售额为12.1亿美元，截至2023年12月31日已在51个国家获批，超3700名患者接受治疗[93] - 湿性AMD市场竞争主要是罗氏/基因泰克等公司的抗VEGF疗法，还有多家公司产品在研发中[122] - 糖尿病视网膜病变（DR）市场有诺华、罗氏/基因泰克等公司的抗VEGF竞争产品，也有多家公司产品在研发[122] - 杜氏肌营养不良症（DMD）市场主要竞争产品是Sarepta/Roche的基因疗法，还有辉瑞等公司产品在临床开发[122] - 黏多糖贮积症II型（MPS II）市场主要竞争产品是武田制药和赛诺菲的酶替代疗法，有多家公司产品在研发[122] 递送装置与临床试验启动 - 2018年在治疗MPS II临床试验中首次使用颅内递送装置将研究性AAV疗法递送给患者[48] - 2020年在湿性AMD办公室治疗临床试验中首次使用新型脉络膜上递送装置将研究性AAV疗法递送给患者[48] - 2020年启动使用自动视网膜下递送装置治疗湿性AMD的ABBV - RGX - 314关键阶段项目[48] 合作协议 - 公司与生物制品合同开发和制造组织签订协议，以支持当前和未来临床试验及潜在商业化[45] - 2021年9月公司与艾伯维达成全球战略伙伴关系，开发和商业化ABBV - RGX - 314，公司获3.7亿美元预付款，还有望获最高13.8亿美元里程碑付款[82][83] - 公司与AveXis（现诺华基因疗法）的许可协议中，有权获超2.7亿美元费用和里程碑付款，还可获Zolgensma或使用NAV AAV9载体治疗SMA产品的中个位数至低两位数特许权使用费[92] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议中，需支付最高2050万美元里程碑付款、低至中个位数特许权使用费等，截至2023年12月31日有900万美元 sublicense费用未支付[100] - 公司与葛兰素史克的许可协议中，需支付低至中个位数特许权使用费，该付款已由葛兰素史克转让给宾夕法尼亚大学[102] - 公司与多所高校和企业签订许可协议，如与明尼苏达大学的协议需支付至多150万美元里程碑付款[103] 疾病患者规模 - 湿性年龄相关性黄斑变性在美国、欧洲和日本影响超200万患者，糖尿病视网膜病变在美欧日影响约2700万患者[52][53] - 杜氏肌营养不良症预计每3500 - 5000例活产男婴中约有1例发病，在美国、欧洲和日本估计患病率超过30000例[64] - MPS II估计在全球每100000至170000例出生中约有1例发病，全球每年约有500至1000名MPS II患者出生[72] 产品试验进展与结果 - ABBV - RGX - 314治疗湿性AMD的两项关键试验ATMOSPHERE和ASCENT预计在2025年末至2026年上半年支持向美国FDA和欧洲EMA的全球监管提交[57] - 截至2023年11月20日，ABBV - RGX - 314在60名两个剂量水平给药的患者中耐受性良好，6例严重不良事件均与药物无关[58] - 截至2022年8月29日，ABBV - RGX - 314在长期随访研究中总体耐受性良好，队列3患者给药四年后平均最佳矫正视力较基线提高12个字母，队列4患者给药三年后较基线降低5个字母[59] - 截至2023年11月6日，ABBV - RGX - 314脉络膜上腔给药在106名三个剂量水平患者中耐受性良好，剂量水平3年化注射率降低80%，50%患者无需注射[60] - 截至2023年9月25日，ABBV - RGX - 314在ALTITUDE试验剂量水平1和2耐受性良好，剂量水平2使NPDR患者发生威胁视力事件的风险降低89%[63] - RGX - 202的I/II期AFFINITY DUCHENNE试验剂量评估阶段，预计4名4至11岁的儿科患者分两个队列分别接受1x10¹⁴(GC)/kg和2x10¹⁴ GC/kg剂量[67] - 2024年2月，RGX - 202在AFFINITY DUCHENNE试验的两个剂量水平的5名患者中耐受性良好，无药物相关严重不良事件[68] - 2024年2月，RGX - 121治疗MPS II的CAMPSIITE试验关键阶段达到主要终点，患者D2S6中位数降低86%，接近正常水平[77] 产品获批计划 - 公司计划用D2S6的脑脊液水平作为替代终点以加速获批，预计2024年下半年提交生物制品许可申请（BLA）[78] - 2023年10月公司与FDA举行积极的再生医学先进疗法（RMAT）会议，为2024年使用加速批准途径提交BLA的快速计划奠定基础[79] - 若RGX - 121提交BLA前无其他治疗MPS II的基因疗法获批，其可能获优先审评，若获批公司有望2025年获罕见儿科疾病优先审评券[80] 公司收入情况 - 2023、2022和2021年公司收入仅来自许可和特许权使用费，2023年诺华基因疗法约占总收入95% [117] 市场竞争 - 公司面临众多竞争对手，包括4D Molecular Therapeutics等多家专注基因疗法的公司[118] 法规监管 - 生物制品在美国受多项法规监管，基因疗法产品由FDA的生物制品评估和研究中心监管[122][123] - 基因疗法相关的伦理、科学等方面的担忧可能导致更多限制或禁止性法规[124] - 美国生物制品上市前需经FDA多阶段审批，IND提交后30天自动生效，除非FDA在此期间暂停临床研究[126] - 临床研究分三个阶段，可能重叠或组合，各阶段有不同目标和要求，FDA建议对基因治疗潜在延迟不良反应观察15年[129][131] - 提交BLA需支付大量用户费用，需含儿科数据，除非有例外或豁免，FDA 60天内审查其完整性[132][133] - 获批前FDA会检查生产设施和临床研究点，确保符合cGMP、GTP和GCP要求，申请人需投入大量时间、金钱和精力[134] - FDA可能拒绝批准BLA并发出完整回复信，指出缺陷并建议改进措施，申请人可重新提交或撤回申请[135] - 获批产品可能有使用限制，FDA可能要求进行上市后临床研究和监测计划[136] - PDUFA规定FDA应在60天受理期后10个月内审查90%的标准BLA，6个月内审查90%的优先BLA，可延长3个月[137] - 孤儿药指治疗美国少于20万患者疾病的药物，申请BLA前需申请孤儿药指定，指定后无审批优势[138] - 首个获批的孤儿药有7年排他权，欧盟孤儿药地位有类似但不同的好处[139] - 超50%患者为18岁以下的孤儿药有资格获罕见儿科疾病指定，获批时赞助商将获可转让的优先审查凭证[140] - 新药和生物制品满足特定条件可申请FDA快速通道指定，用于治疗严重或危及生命疾病且有潜力满足未满足医疗需求[141] - 符合条件产品可获得突破性疗法指定、优先审评和加速批准等，基因疗法或可获再生医学先进疗法指定[142] - 快速通道、突破性疗法或再生医学先进疗法项目产品满足条件可进行滚动审评[143] - 产品获优先审评需有潜力提供安全有效疗法或相比市售产品有显著改善，FDA会投入更多资源审评[145] - 治疗严重或危及生命疾病的产品可申请加速批准，获批后常需进行上市后确证性试验，且FDA要求预先提交促销材料[146] - 美国专利可根据哈奇 - 韦克斯曼修正案申请最长5年的专利期限延长，但总期限不超产品批准日期起14年[152] - 生物制品获批后若自愿完成FDA书面要求的儿科研究，可获6个月儿科市场独占期[153] - 生物制品价格竞争与创新法案创建了生物类似药简略审批途径，参照生物制品有12年独占期[154] - 公司业务受美国联邦和州关于环境保护和有害物质的法律影响，虽目前合规但无法预测法律变化影响[156] - 公司需遵守美国《反海外腐败法》及其会计规定，违规将面临民事或刑事制裁等后果[162] - 创新药品获欧盟营销授权后可享8年数据独占期和10年市场独占期，后者最多可延长至11年[168] - 欧盟“孤儿药”符合条件可享费用减免等激励，获批后10年内相同治疗适应症的类似药品申请将不被接受，但可能缩短至6年[169][170] - 2023年4月欧盟委员会提出修订和取代现有药品立法的提案，10月欧洲议会提出修订意见，立法过程或有更多变化[172] - 欧盟药品报销未统一，受成员国法律管辖，部分成员国采用参考定价系统并对公司盈利进行控制[173] - 2021年12月欧盟通过《健康技术评估条例》，2025年1月生效，成员国可在四个主要领域合作[177] - 英国脱欧后保留欧盟监管制度并做修改，目前与欧盟法规基本相似，有修改临床试验法规的提案[179] - 2024年1月1日起英国采用国际认可程序，先进治疗药品须遵循B路线，有110天时间表[180] 支付与报销 - 产品销售依赖第三方支付方的覆盖和报销情况，支付方可能限制药品覆盖范围和报销率[159] - 第三方支付方对医疗产品和服务的价格、医疗必要性和成本效益审查趋严，公司或需开展昂贵的药物经济学研究以获报销[160] - 2022年8月颁布的《降低通胀法案》对潜在的医疗保险药品报销做出重大改变，政府管控措施或限制药品支付[161] 专利情况 - 截至2023年12月31日，专利组合包含24项美国已授权专利和3项欧洲专利，最晚2027年到期[109] 公司风险 - 公司基因疗法候选产品基于新技术，难以预测开发时间和成本，且只有少数基因疗法产品获美国、欧盟等地批准[196][197] - 公司业务很大程度依赖主要候选产品的成功，若无法获批或商业化，业务将受重大损害[191][199] - 生物制药行业大量在研生物制品和药物中，只有小部分能提交BLA或MAA，获批商业化的更少[200] - 公司多数候选产品临床结果有限，临床前研究或早期临床试验成功不代表后期试验结果[201] - 若无法按预期在2025年底前让多个基于AAV载体的基因疗法获批或进入关键试验，目标可能无法实现[200] - 若未能遵守适用的外国监管要求，公司可能面临罚款、暂停或撤销监管批准等后果[182] - 公司制造过程获监管批准延迟或中断，可能影响商业化进程[195] - 公司未来成功取决于能否留住关键员工、顾问和顾问并吸引合格人员[195] - 公司知识产权权利可能受他人授予的许可条款限制，需获得并维持专利保护[195] - 公司可能因资源或患者数量不足无法完成主要候选产品的临床试验[202] - 候选产品可能无法证明质量、疗效和安全性，也不确定能否被患者、医学界和第三方支付方接受[202] - 临床试验结果可能未达FDA、EMA等监管机构要求，试验设计修改可能导致延迟[202] - 临床试验受试者可能出现死亡或其他不良反应，某些患者免疫系统可能限制基因疗法治疗效果[202] - 公司可能无法成功建立商业制造能力，获批后产品可能面临竞争且无法维持安全状况[202] - 公司可能无法遵守获批后监管要求，也无法获得、维持或执行许可专利和知识产权[202] - 临床前和早期临床试验结果不能预测未来，药物和生物制品临床试验失败率高[204] - 公司开发的新疗法因缺乏临床经验，监管机构可能认为临床试验终点无临床意义且数据难分析[205] - 临床前和临床试验结果可能不支持广泛的营销批准，监管机构可能要求进行额外试验[206] - 计划的临床试验可能会遇到重大延迟，无法证明安全性和有效性会影响公司业务和财务状况[207]