财务数据和关键指标变化 - 2023年研发费用为2.32亿美元，2022年为2.42亿美元，减少主要归因于ABBV - RGX - 314的临床试验和制造成本，导致与艾伯维眼科护理合作的开发成本报销增加 [9] - 截至2023年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券余额为3.14亿美元，2022年12月31日为5.65亿美元，减少主要是由于2023年运营活动使用现金 [136] - 公司预计截至2023年12月31日的现金、现金等价物和有价证券余额3.14亿美元，可支持运营至2025年下半年，该现金跑道指导基于公司当前运营计划，不包括艾伯维在RGX - 314合作中达到开发或商业里程碑可能支付的款项 [45] 各条业务线数据和关键指标变化 RGX - 314业务线 - 用于治疗湿性AMD和糖尿病性视网膜病变，通过视网膜下和脉络膜上腔给药途径开发，两项正在进行的关键试验ATMOSPHERE和ASCENT预计在美国、欧洲和日本共招募1200名患者，预计2025年底至2026年上半年进行全球监管申报 [6] - 2023年11月公布剂量水平一和二的一年期数据，显示RGX - 314耐受性良好，患者疾病严重程度有临床意义改善，视力威胁事件减少 [134] - 2024年1月在夏威夷眼科会议上公布队列五和六的完整六个月结果，数据支持RGX - 314的安全性，显示抗VEGF治疗负担有意义降低 [123] RGX - 202业务线 - 用于治疗杜氏肌营养不良症，是一种潜在的一次性基因疗法，设计用于通过NAV AAV8载体和肌肉特异性启动子在骨骼肌和心肌中支持转基因递送和靶向基因表达 [7] - 2024年2月公布1/2期亲和力杜氏肌营养不良症试验的中期数据，显示RGX - 202耐受性良好，两个剂量水平的五名患者均无药物相关严重不良事件，剂量水平一的三名患者均显示出强大的RGX - 202微肌营养不良蛋白表达，血清肌酸激酶水平较基线降低 [43] - 剂量水平一的第三名患者在三个月时的RGX - 202微肌营养不良蛋白表达量与正常对照组相比达到83.4%，是迄今为止最高的表达量 [124] RGX - 121业务线 - 用于治疗MPS II或亨特综合征，CAMPSIITE关键试验达到主要终点，具有高度统计学意义 [18] - 接受治疗的患者脑脊液中D2S6（一种脑疾病活动的关键生物标志物）水平降至最大衰减疾病水平以下，公司有望在2024年根据加速批准途径提交生物制品许可申请，使用脑脊液D2S6作为合理可能预测临床益处的替代终点 [135] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司去年年底开始制定管道优先级计划，将能力和资源集中在大型商业机会上，优先项目包括与艾伯维合作开发的用于治疗湿性AMD和糖尿病性视网膜病变的ABBV - RGX - 314项目、用于治疗杜氏肌营养不良症的RGX - 202和用于治疗MPS II的RGX - 121 [4] - 与艾伯维的眼科护理合作目标是通过潜在的一次性治疗维持长期视力健康，克服视网膜疾病管理的临床挑战，完成RGX - 314使用办公室脉络膜上腔给药的关键试验启动所需的工作和评估，完成RGX - 314使用视网膜下给药的正在进行的关键试验的招募，为2025年底至2026年上半年的全球监管申报奠定基础 [10] - 对于RGX - 314，公司认为其在开发进度、与艾伯维的合作以及长期结果方面具有优势，有证据表明单次注射可长期维持患者视力和视觉健康，甚至在一些患者中可改善视力，与竞争对手相比，其耐久性、治疗负担降低和视力相关结果的结合是无与伦比的 [29][54] - 杜氏肌营养不良症市场存在大量未满足的新疗法需求，能够支持多种基因疗法，公司认为RGX - 202具有独特的差异化特征，有潜力成为同类最佳产品，正在采取措施在今年启动关键试验 [46] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 公司认为由于近期更新和2024年宣布的近期和全年里程碑，公司在今年和长期内都处于成功的有利位置 [21] - 公司对科学和战略计划的进展势头感到兴奋，认为资本状况良好 [32] - 到今年年底，公司管道中的所有项目都应启动关键阶段、完成关键阶段招募或提交生物制品许可申请 [127] 其他重要信息 - 下周公司计划在佛罗里达州奥兰多举行的肌肉萎缩症协会会议上分享杜氏肌营养不良症试验的新更新，预计在2024年第二季度和年中分别分享2期ALTITUDE和AVA试验的新项目和数据更新 [5] - 公司预计在2024年第二季度和年中对脉络膜上腔给药的RGX - 314项目进行更新，包括新数据和新项目进展 [48] 问答环节所有提问和回答 问题1: 请列出RGX - 202和RGX - 314后续能看到的额外数据点 - 公司无法在当天提供关于下周肌肉萎缩症协会会议的详细数据信息，会议有研究者报告和海报展示，届时会有RGX - 202的新更新，且公司处于禁言状态 [140] 问题2: 自上次更新以来，患者三微肌营养不良蛋白表达水平较高以及患者一和二肌酸激酶水平降低，有无关于患者特征的更新评论 - 自上次更新后无新信息，所有入组患者均符合纳入标准，背景足够相似，入组年龄范围为4 - 11岁，比其他数据集更广泛 [141] 问题3: 假设RGX - 314获批，会形成怎样的竞争护城河 - 公司认为RGX - 314在开发进度上领先，与艾伯维合作且在其开发上有投资，有证据表明可长期维持患者视力和视觉健康，甚至改善视力，单次注射后在减少治疗负担的同时，视力稳定性和改善情况与竞争对手相比无与伦比，耐久性、治疗负担降低和视力相关结果的结合是其优势 [29][54] 问题4: 对RGX - 202今年晚些时候的初始力量和功能数据有何最新想法，脉络膜上腔RGX - 314项目的长期数据是否是启动3期试验的前提 - 2024年公司预计能获得并分享剂量水平一和二的力量和运动功能数据，目前剂量水平一的微肌营养不良蛋白表达情况令人兴奋，FDA支持将其作为替代终点，有望预测临床益处，即改善男孩的力量、运动功能和日常活动能力；下周肌肉萎缩症协会会议将有新数据更新 [34][35] - 对于脉络膜上腔给药的RGX - 314项目，以糖尿病性视网膜病变为例，已知可接受的关键终点是使用经过验证的DRSS量表，时间点为一年，去年年底已公布剂量水平一和二的一年期数据，且耐受性良好 [64] 问题5: 在进入3期试验时，RGX - 202在剂量1和2之间进行选择，是否有目标微肌营养不良蛋白表达水平与潜在功能益处相关，还是只要安全就尽量提高肌营养不良蛋白水平以覆盖更广泛人群 - 剂量水平一的微肌营养不良蛋白水平令人兴奋，在不同年龄段男孩中都有信号，在某些情况下差异可解释，如年龄较大的孩子疾病进展可能导致微肌营养不良蛋白水平较低，剂量水平二可能更重要；更多剂量会带来更多表达，更多表达会改善功能，预计从下周开始到年中会有更多数据来帮助做出决策 [39][40] 问题6: 考虑RGX - 121治疗中，年龄等效技能低于均值超过两个标准差的患者，展示技能提升的难度如何，是否会影响标签和商业计划，是否期望治疗这些患者 - 对于这些患者，疾病稳定就是改善，稳定对家庭、护理人员和患者的影响，如睡眠模式、如厕、与家人互动等方面不应被忽视；这些患者可能受益于酶替代疗法的停用，虽然可能不会一开始就纳入标签，但会逐渐进入临床和商业意识；RGX - 121有强大的临床数据集，可支持满足亨特综合征患者的大量未满足需求 [75][77] 问题7: NAV技术平台被许可方计划对财务报表有何影响 - 与艾伯维合作的脉络膜上腔给药项目进入关键阶段的里程碑以及RGX - 121获批获得儿科审查凭证可能对资产负债表有重大影响，这些事件驱动的潜在收益可达数亿美元；历史上公司NAV技术平台被许可方的里程碑收益相对较小，如罗氏和Ultragenyx有两三个项目处于关键阶段，其产品获批或关键数据公布可能带来里程碑收益；诺华的Zolgensma目前对公司资产负债表影响有限，鞘内Zolgensma的监管进展可能改变产品标签或可用性，但近期不会提供相关额外讨论或指导 [94][95][116] 问题8: 如何解读FDA生物标志物研讨会上关于后续疗法以及患者未来可能无法获得更好基因疗法的监管评论，这是否意味着标签扩展可能仅限于4 - 7岁人群 - 公司认为目前RGX - 202刚开始展现潜力，随着更多更新和数据，可参与相关讨论；公司的差异化生物学和创新有机会让各方思考将C末端结构域添加到AAV疗法中的意义；展示老年男孩的数据有助于参与社区和监管机构的讨论，为开发计划和后续改进提供参考 [100][101] 问题9: RGX - 121的监管策略中，FDA是否有可能要求其达到与Denali相同的标准 - RGX - 121的目标产品概况专注于解决已知神经元病变突变患儿的MPS II神经并发症，临床试验选择了特定剂量和人群；FDA对使用一种特征明确的生化标志物作为加速批准的替代终点持开放态度，公司与其他公司共同推动该标志物在加速批准中的应用，不同产品有不同方法和目标，公司对自身项目进展感到鼓舞 [105][106][107] 问题10: 是否有计划分享RGX - 121的额外生物标志物数据，如GAGs或NFL的全身减少情况 - 目前公司对MPS II项目的重点是提交生物制品许可申请，可能在今年下半年开始讨论提交申请后的商业情况以及额外数据对标签或其他方面的作用，但目前团队内部专注于完成模块、跟进患者安全以支持今年下半年的申请提交 [109]