产品临床试验计划 - 公司计划开展两项随机对照临床试验评估RGX - 314治疗湿性AMD的疗效和安全性，预计共招募约700名患者，关键项目预计2024年支持生物制品许可申请（BLA）提交[21] - 公司计划在2024年基于两项临床试验提交RGX - 314治疗湿性AMD的生物制品许可申请（BLA），两项试验预计共招募约700名患者[46] - 第一项关键试验ATMOSPHERE已启动，正招募患者，计划招募约300名患者，按1:1:1比例分配至两个RGX - 314剂量组（6.4x10¹⁰基因组拷贝/眼和1.3x10¹¹基因组拷贝/眼）和一个每月玻璃体内注射兰尼单抗（0.5mg/眼）的活性对照组[47] - 第二项关键试验预计设计与ATMOSPHERE相似，计划在2021年下半年启动，两个RGX - 314剂量组对比每月玻璃体内注射阿柏西普的活性对照组，主要终点是基于一年时最佳矫正视力（BCVA）较基线的变化不劣于阿柏西普[48] - AAVIATE试验预计招募约40名严重湿性AMD患者，分两个队列，患者按3:1比例随机接受RGX - 314与每月0.5mg雷珠单抗玻璃体内注射，评估2.5x10¹¹ GC/眼和5x10¹¹ GC/眼两个剂量水平[52] - ALTITUDE试验预计招募约40名DR患者，分两个队列，患者按3:1比例随机接受RGX - 314与观察对照，评估2.5x10¹¹ GC/眼和5.0x10¹¹ GC/眼两个剂量水平[53] - RGX - 121的I/II期临床试验预计招募最多15名5岁以下MPS II患者，分三个剂量水平：1.3x10¹⁰ GC/g、6.5x10¹⁰ GC/g和2.0x10¹¹ GC/g[70] - 计划开展的RGX - 121针对5 - 18岁严重MPS II儿科患者的I/II期试验，预计招募最多6名患者，剂量为6.5x10¹⁰ GC/g[72] - RGX - 111的I/II期临床试验预计招募最多5名MPS I患者，两个剂量水平为1.0x10¹⁰ GC/g和5.0x10¹⁰ GC/g[80] 产品IND申请计划 - 公司预计2021年年中向美国食品药品监督管理局（FDA）提交RGX - 202的研究性新药申请（IND）[25] - 公司计划2021年第一季度提交RGX - 181中枢神经系统（CNS）给药的IND申请，并于上半年启动I/II期试验入组[30] - 公司预计2021年上半年提交RGX - 381视网膜下给药的IND或国外等效申请[30] - 公司预计2021年年中提交RGX - 202的IND申请[61,64] - 公司预计2021年第一季度提交RGX - 181首次人体试验的IND申请[88] - 公司预计2021年上半年提交RGX - 381首次人体试验的IND或国外等效申请[89] 生产设施建设与运营 - 公司正在建设的新cGMP生产设施预计2022年上半年投入运营，可支持高达2000升规模的基于NAV技术的载体生产[31] - 公司位于马里兰州罗克维尔的生产设施预计2022年上半年投入运营，具备生物反应器规模达2000升的cGMP生产能力[36] - 公司新的cGMP生产设施预计2022年上半年投入使用，可生产规模达2000升的NAV载体[95] - 公司悬浮式制造工艺平台已从实验室规模扩展到500升和1000升cGMP批次，预计扩展到2000升搅拌罐生物反应器[92] NAV技术平台应用 - 截至2020年12月31日，公司的NAV技术平台被用于超过20个合作产品候选药物的临床前和临床开发[32] - 公司的NAV技术平台目前应用于超20个合作产品候选药物的开发，包括FDA批准的Zolgensma[39] - 截至2020年12月31日，公司的NAV技术平台应用于超20个合作产品候选药物的开发[106] 产品试验进展 - 2020年9月，公司宣布RGX - 121项目扩展至针对5岁以上儿科患者的第二项I/II期试验[30] - 2020年9月，公司宣布RGX - 314脉络膜上腔给药治疗湿性AMD的II期试验首位患者给药[21] - 2020年12月，公司宣布RGX - 111的I/II期临床试验首位患者给药，以及RGX - 314脉络膜上腔给药治疗糖尿病视网膜病变（DR）的II期试验首位患者给药[21][30] - 截至2021年1月22日，RGX - 314在所有剂量组中总体耐受性良好，队列4和5在给药1.5年后观察到持久治疗效果，队列3在三年多时间里显示出持久治疗效果[50][51] 疾病相关数据 - 湿性AMD影响美国、欧洲和日本超200万患者，糖尿病性视网膜病变（DR）影响美国约800万人[41][42] - DMD约每3500至5000名男孩中有1人受影响[61,64] - MPS II估计每10万至17万例出生中有1例，全球每年约有500至1000名患者出生[66] - MPS I估计每10万例出生中有1例，全球每年出生超过1000名患者，严重形式占患者总数的二分之一到三分之二[74] - 骨髓移植治疗严重MPS I的死亡率估计为10%至20%[76] - CLN2疾病发病率约为每25万例出生中有1例，全球每年约有500名患者出生[83] 公司技术与专利 - 公司已获得涵盖NAV载体的超100项全球专利和专利申请许可，以及与NAV衣壳序列至少95%相同的序列[39] - 公司的专有技术受超100项许可专利和专利申请保护[116] - 2000年代初宾夕法尼亚大学发现超100个新的AAV衣壳序列[112][113] - 2010年开展下一代AAV载体的首次临床试验，确立了人体概念验证和安全性[114] - AAV8在小鼠肝脏中产生的基因表达水平比AAV2高10 - 100倍[118] - NAV载体在动物中已证明有超8年的稳定表达，AAV8载体在血友病B患者临床试验中也有超8年稳定表达[122] - 针对AAV1和AAV2的中和抗体通常在70%的个体中被检测到，AAV6和AAV9的血清阳性率为45%，AAV8低于40%[127] - 截至2020年12月31日，公司专利组合包括3项已授权美国专利、1项已授权欧洲专利、1项待决美国非临时专利申请、5项待决国际专利申请和20项已进入国家阶段的PCT申请[142] - 公司拥有与NAV技术相关的独家许可权，许可专利组合包括全球100多项专利和专利申请，截至2020年12月31日，包括17项已授权美国专利和5项欧洲专利，专利有效期最晚至2026年[143] - 公司部分专利涉及新型AAV载体，其衣壳氨基酸序列与某些NAV载体衣壳至少95%或97%相同[144] - RGX - 314有5项已进入国家阶段的PCT申请，美国或欧洲授权专利有效期为2037 - 2040年；RGX - 202有1项待决PCT申请，授权专利有效期为2040年等[144] 公司合作与许可协议 - 2019年5月，FDA批准了首个利用公司专有NAV技术平台的基因疗法诺华的Zolgensma[32] - 公司与FUJIFILM达成战略伙伴关系，获得三年高达2000升规模的NAV AAV药物原料供应保障，有再延长三年的选择权[97] - 公司的许可协议包括前期和年费、基于被许可方候选药物进展的里程碑费用以及低个位数到低两位数的销售特许权使用费[107] - 2009年2月公司与宾夕法尼亚大学签订独家全球许可协议，2009年3月与葛兰素史克签订许可协议[131][137] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议中，需支付高达2050万美元的开发和销售里程碑款项[136] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议中，需支付低至中个位数的许可药品净销售特许权使用费[136] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议中，需支付低个位数至低两位数的仅用于研究目的许可产品净销售特许权使用百分比[136] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议中，需支付低至中两位数的第三方许可药品净销售特许权使用百分比[136] - 公司与宾夕法尼亚大学的许可协议中，需支付低两位数至中十几位数的许可知识产权分许可费百分比[136] - 公司与明尼苏达大学于2014年11月签订许可协议，2016年11月修订，2019年11月后使用领域受限[138] - 公司与埃默里大学于2018年8月签订许可协议，需支付至多150万美元里程碑付款，已全部支付，净销售额按低至中个位数百分比支付特许权使用费，分许可费按低至中两位数百分比支付[139] 公司收入结构 - 2020年诺华基因疗法公司占公司总收入约94%，2019年诺华基因疗法等三家客户占约92%，2018年诺华基因疗法和Abeona Therapeutics公司占约97%[145] 市场竞争情况 - 公司面临众多竞争对手，包括Adverum Biotechnologies等专注基因疗法的公司，以及其他改进或开发新疗法的组织[147] - 湿性AMD市场竞争主要来自罗氏/基因泰克、再生元制药和诺华的抗VEGF疗法，还有多家公司产品在研发中[148] 法规监管相关 - 美国生物制品包括基因疗法产品受联邦食品、药品和化妆品法案等法规监管，FDA的生物制品评估和研究中心负责监管基因疗法产品[153] - IND提交后30天自动生效，除非FDA在此期间暂停临床研究[156] - 公司需在确定信息符合快速报告条件后15个日历日内提交IND安全报告，在收到意外致命或危及生命的疑似不良反应信息后7个日历日内通知FDA[159] - FDA建议基因治疗产品赞助商观察受试者潜在的延迟不良反应长达15年[162] - FDA在收到BLA申请60天内审查其是否基本完整[164] - PDUFA规定FDA审查目标为90%的标准BLA在60天提交日期后的10个月内完成，90%的优先BLA在6个月内完成，新分子实体增加2个月[168] - 若FDA要求或BLA赞助商提供额外信息构成重大修订，审查过程和PDUFA目标日期可延长3个月[168] - 罕见病定义为在美国影响少于200,000人，或超过200,000人但开发和销售成本无法收回的疾病[169] - 获得孤儿药指定的产品首次获批后，FDA7年内不得批准其他相同产品用于同一适应症[170] - 孤儿药产品若超50%患者未满18岁，有资格获得罕见儿科疾病认定，获批时赞助商可获可转让的优先审评凭证[171] - 美国FDA有快速通道计划，符合条件的新药和生物制品可申请快速通道认定，FDA可滚动审评营销申请部分内容[172] - 提交FDA的产品可能符合其他加速开发和审评计划，如突破性疗法认定、优先审评和加速批准等[173] - 产品获批后需大量时间和资金维持合规，包括遵守cGMP、报告偏差、记录保存等要求[175] - 美国部分专利可根据Hatch - Waxman修正案申请最长5年的专利期限延长，但剩余专利期限自产品批准日起不超14年[178] - 生物制品获批后若获得儿科市场独占权，可在现有独占期基础上增加6个月[180] - 《生物制品价格竞争与创新法案》创建生物制品简略批准途径，参比生物制品有12年独占期[181] - 首个根据简略批准途径提交且被认定与参比产品可互换的生物制品，有一定期限的独占权[182] - 公司业务受环保和有害物质相关法律法规影响，需确保合规[183] - 产品在欧盟开展临床试验需向监管机构和伦理委员会提交申请，审批程序和伦理委员会要求在成员国间有差异[193] - 欧盟对生物药品营销授权有相关法规，EMA的高级治疗委员会负责评估先进治疗药品[194] - 创新药品获欧盟营销授权后可享8年数据独占期和10年市场独占期，若前8年获新治疗适应症授权且有显著临床益处，市场独占期可延至11年[195][196] - 欧盟孤儿药可享10年市场独占期，若第5年末不满足孤儿药标准，独占期可能减至6年，特定情况下类似产品可在独占期获批[197][198][201] - 欧盟《价格透明度指令》旨在确保定价和报销机制透明客观，但不提供具体标准，成员国可自主控制药品价格和报销[200] - 2011年欧盟通过关于跨境医疗患者权利的指令，2018年欧盟委员会提出修正案，若通过将在生效3年后适用，再给成员国3年过渡期[204] - 英国于2021年1月1日成为欧盟“第三国”，保留欧盟监管制度并修改为独立立法，未来可能采用不同法规，且有2年药品进口过渡规定[206] 公司员工情况 - 截至2021年2月25日，公司有306名全职员工，其中243人从事研发，63人从事行政[208] - 公司重视员工保留、成长和发展[209] - 公司招聘在复杂监管环境下有创新疗法相关经验的员工[209] - 研发和制造活动等关键职能需要专业科学和基因疗法专业知识[209] - 公司提供有竞争力的薪酬，包括工资、现金奖励和股权奖励[209] - 公司提供有竞争力的福利套餐，包括医疗、牙科、视力和人寿保险等[209] - 全体全职员工有资格参与相同的健康福利和退休储蓄计划[210] - 公司提供专业发展计划和按需学习机会培养各层级人才[210] 其他业务计划 - 公司计划在2021年提供HAE和神经退行性疾病治疗项目的更新[56,59] 公司业务风险 - 公司产品销售依赖第三方支付方的覆盖和报销，支付方会考量产品的性价比，可能需进行昂贵的药物经济学研究[187] - 美国政府和外国政府对实施成本控制计划限制医保成本增长感兴趣，如PPACA可能降低药品盈利能力[189] - 公司受美国《反海外腐败法》约束，违反该法及类似法律可能面临民事或刑事制裁[191]