公司发展目标 - 公司预计到2025年底，通过内部和合作项目，成长为拥有多款获FDA批准或处于关键试验阶段的AAV疗法的公司[24] 技术平台情况 - 公司的NAV技术平台包含超100个NAV载体及至少95%与任何NAV载体相同的载体[27] - 公司于2009年获得NAV技术平台的独家权利[27] - 自2015年超60项使用NAV载体的临床试验在NIH数据库注册，截至2021年12月31日超2000名患者接受治疗，2021年Zolgensma年销售额超13亿美元[89] 行业标杆产品情况 - 诺华的Zolgensma®已治疗超1800名脊髓性肌萎缩症患者[28] - 2018年4月Novartis以87亿美元收购AveXis，2020年12月公司以2亿美元出售部分Zolgensma特许权使用费权利，截至2021年12月31日Zolgensma在42个国家获批，超1800名患者接受治疗[94] 公司疗法应用情况 - 超2000名患者接受了源自公司NAV技术平台的AAV疗法给药[29] 公司业务领域及产品研发 - 公司目前专注于视网膜、神经肌肉和神经退行性疾病三个领域开发AAV疗法[19] - 公司与艾伯维合作开发RGX - 314，用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变等慢性视网膜疾病[19] - 公司开发RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症[19] - 公司开发RGX - 121、RGX - 111和RGX - 181治疗粘多糖贮积症II型、粘多糖贮积症I型和晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症II型[19] - 公司开发RGX - 381治疗晚婴型神经元蜡样脂褐质沉积症II型的眼部表现[19] 公司制造平台情况 - 公司制造平台可从实验规模扩展到500升和1000升cGMP批次，预计扩展到2000升[40] 公司产品递送及项目进展 - 2018年首次使用颅内递送装置将研究性AAV疗法用于治疗MPS II患者，2020年首次使用新型脉络膜上腔递送装置治疗湿性AMD患者并启动RGX - 314关键阶段项目[46] 疾病患者数量情况 - 湿性AMD影响美国、欧洲和日本超200万患者，糖尿病视网膜病变（DR）影响超2700万患者，其中超2300万患者无累及中心的糖尿病黄斑水肿（DME）[50][51] - 杜氏肌营养不良症（Duchenne）约每3500 - 5000例活产男婴中有1例发病，美国、欧洲和日本估计患病率超30000例[60] - 黏多糖贮积症II型（MPS II）全球约每100000 - 170000例出生中有1例发病，每年全球约有500 - 1000例患者出生[64] - MPS I发病率约为每10万例出生中有1例，全球每年新增超1000例患者[71] - CLN2疾病发病率约为每25万例出生中有1例，全球每年新增多达500例患者[78] 公司产品临床试验结果 - 截至2021年11月4日，RGX - 314在AAVIATE试验的1 - 3组50名患者中耐受性良好，2组患者6个月时抗VEGF治疗负担降低超70%，40%患者无需注射抗VEGF药物[57] - 截至2022年1月18日，RGX - 314在ALTITUDE试验1组15名患者中耐受性良好，47%患者在6个月时ETDRS - DRSS量表较基线改善两步或更多，高于3个月时的33%[59] 公司产品临床试验计划 - 公司预计2022年上半年启动RGX - 202的首次人体I/II期临床试验AFFINITY DUCHENNE[63] - 公司计划2022年第一季度使用商业规模cGMP材料启动RGX - 121队列3扩展[69] - 公司计划2022年上半年在RGX - 111的I/II期试验队列2扩展中招募更多患者[77] 公司产品获得的指定 - 公司获得FDA对RGX - 202的孤儿药产品指定和罕见儿科疾病指定[62] - 公司获得FDA对RGX - 121的孤儿药产品指定、罕见儿科疾病指定和快速通道指定，以及欧洲药品管理局（EMA）的孤儿指定和先进治疗药物（ATMP）分类[67] 疾病治疗相关情况 - HSCT治疗MPS I有10% - 20%的死亡率[72] 公司合作收入情况 - 公司与AbbVie合作开发RGX - 314，获3.7亿美元预付款，最高可获13.8亿美元里程碑付款[85] 行业并购情况 - 2017年11月Dimension被Ultragenyx以约1.52亿美元现金收购，2021年1月Prevail被Eli Lilly以最高约10.4亿美元收购，2021年7月Corlieve被uniQure以最高约2.5亿欧元现金和股票收购[91] 公司许可协议收入情况 - 公司与AveXis的许可协议修订后有权获超2.7亿美元费用和里程碑付款，Zolgensma净销售有中个位数到低两位数特许权使用费[93] 公司许可协议费用情况 - 公司与Penn的许可协议需支付至多2050万美元里程碑款项，低至中个位数净销售特许权使用费，低个位数至低两位数研究用途产品净销售特许权使用费，低至中两位数第三方净销售特许权使用费，低两位数至中十几位数转许可费，以及专利费用[101] - 公司与GSK的许可协议需支付至多150万美元里程碑款项（已全部支付），低至中个位数净销售特许权使用费，低至中两位数转许可费，以及专利费用[106] 公司专利情况 - 截至2021年12月31日，公司专利组合包含18项已授权美国专利和6项欧洲专利，涉及AAV7、AAV8、AAV9和AAVrh10载体，专利最晚2026年到期[111] - 截至2021年12月31日，公司产品候选相关专利组合有5项已授权美国专利、2项已授权欧洲专利、5项待决国际专利申请和22项进入国家阶段的PCT申请[112] - 公司RGX - 314相关专利组合有1项2037年到期的已授权美国专利、2项待决PCT和5项进入国家阶段的PCT，对应美欧专利2037 - 2040年到期[113] - 公司RGX - 381相关专利组合有3项进入国家阶段的PCT，对应美欧专利2038 - 2040年到期[113] - 公司RGX - 202相关专利组合有1项待决PCT，对应美欧专利2040年到期[115] 公司客户收入占比情况 - 2021年，AbbVie和Novartis Gene Therapies两家客户占公司总收入约99%[118] - 2020年，Novartis Gene Therapies一家客户占公司总收入约94%[118] - 2019年，Novartis Gene Therapies等三家客户占公司总收入约92%[118] 公司竞争情况 - 公司面临众多竞争对手，如4D Molecular Therapeutics、Adverum Biotechnologies等[119] - 公司竞争对手在财务、技术和人力资源上更具优势，可能使公司治疗方法过时或缺乏竞争力[120] - 生物技术和制药行业的并购可能使资源更集中于少数竞争对手[121] 美国生物制品法规监管情况 - 美国生物制品受FD&C Act、PHS Act等法规监管，基因疗法产品由FDA的CBER监管[123][124] - 美国生物制品上市前需完成非临床实验室测试、提交IND、进行人体临床试验、提交BLA等步骤，IND在FDA收到30天后自动生效，除非被临床搁置[126] - 人体临床试验分三个阶段，可能重叠或组合，各阶段有不同目标，FDA建议观察受试者潜在基因疗法相关延迟不良事件长达15年[129][130] - 临床研究期间需向FDA提交年度进展报告和IND安全报告，严重和意外不良事件等需在15个日历日内提交，意外致命或危及生命的疑似不良反应需在7个日历日内通知FDA[129] - 临床研究需符合GCP要求，经IRB和IBC审查，部分研究设DSMB[128] - 完成生物制品临床研究后，需获得FDA对BLA的批准才能商业销售，BLA需包含多项信息并可能需支付用户费用[132] - PREA要求BLA或其补充文件包含评估生物制品在相关儿科亚人群中安全性和有效性的数据，孤儿指定适应症除外[132] - FDA需在申请提交60天内审查生物制品许可申请（BLA）是否基本完整，接受申请后开始深入审查[133] - FDA审查BLA时会确定产品是否安全有效、纯度是否达标、生产是否符合cGMP等，还会决定是否需要风险评估和缓解策略（REMS）[133] - FDA批准BLA前会检查生产设施是否符合cGMP和GTP要求，还会检查临床研究是否符合IND和GCP要求[134] - FDA绩效目标是在60天提交日期后的10个月内审查90%的标准BLA，6个月内审查90%的优先BLA，新分子实体需额外增加2个月[137] - 孤儿药是指治疗美国患病人数少于200,000的罕见病或病症的药物或生物制品，获得孤儿药指定的产品首次获批后可获得7年的市场独占权[138][139] - 若超过50%的患者年龄在18岁以下，孤儿药产品有资格获得罕见儿科疾病指定，获批时赞助商将获得可转让的优先审查凭证[140] - 符合特定标准的新药和生物制品有资格获得快速通道指定，FDA可对营销申请进行滚动审查[141] - 产品获批后需保持符合联邦、州和地方法规，包括报告cGMP偏差、不良反应等，产品可能需官方批次放行[144] - 美国部分专利可根据《药品价格竞争和专利期限恢复法案》获得最长5年的专利期限延长，但剩余专利期限不能超过产品批准日期后的14年[148] - 生物制品获批后若自愿完成FDA要求的儿科研究，可获得6个月的儿科市场独占期[149] - 参考生物制品自首次获许可起有12年排他期，首个按简化审批途径提交且被认定与参考产品可互换的生物制品，排他期取以下情况的较短者：首次商业营销后1年、无法律挑战时获批后18个月、申请提交后专利诉讼胜诉解决后18个月、42个月内有诉讼则获批后42个月[151] - 美国《患者保护与平价医疗法案》包含《2009年生物制品价格竞争与创新法案》，为生物仿制药创建简化审批途径[150] 公司业务受法规影响情况 - 公司业务受美国州和联邦环保及有害物质相关法律影响，虽目前合规，但无法预测法律变化对未来运营的影响[152] - 美国医疗保健相关法律和法规限制公司营销、销售和分销产品的业务及财务安排，违规会导致多种处罚，确保合规成本高[153][154] - 产品获批后的覆盖和报销情况不确定，第三方支付方会考量产品多方面因素，可能需进行昂贵的药物经济学研究[155][156] - 美国政府和外国政府实施成本控制计划，如PPACA可能降低药品盈利能力，政府管控措施会限制药品支付[157] - 公司受美国《反海外腐败法》约束，违规会导致民事或刑事制裁等后果，该法还有会计规定[158] - 公司产品在海外开展临床研究或营销前需获外国监管机构批准，欧盟临床试验有新规定，审批流程仍复杂[160] 欧盟法规情况 - 创新药品在欧盟获批后有8年数据排他期和10年市场排他期，若前8年内获新治疗适应症授权且有显著临床益处，市场排他期最长可延至11年[163] - 欧盟“孤儿药”获批后，EMA和成员国主管当局10年内不接受、不授予或不接受类似产品同一治疗适应症的营销授权申请，若第5年末产品不再符合孤儿药标准，市场排他期可减至6年[164][165] - 2021年12月欧盟通过HTA新法规，2025年1月生效，涵盖新药和某些新医疗设备，成员国可使用共同HTA工具等[171] - 英国于2020年1月31日正式脱欧，过渡期至2020年12月31日结束，自2021年1月1日起，英国成为欧盟“第三国”，但保留了欧盟监管制度并做了修改[172] 公司人员情况 - 截至2022年2月24日，公司有372名全职员工，其中295人从事研发活动，77人从事一般行政活动[174] 公司违规处罚情况 - 公司若未能遵守适用的外国监管要求，可能面临罚款、吊销批准等处罚[173] 新冠疫情对公司的影响 - 新冠疫情可能影响公司业务、运营以及临床前和临床开发时间表和计划[182] - 新冠疫情导致公司临床试验延迟，影响资源采购，新总部建设推迟，还可能影响业务、财务状况和股价[190][191][192][193] 公司盈利情况 - 公司预计在可预见的未来通常会出现亏损，可能永远无法实现或保持盈利[182] - 公司从未从产品候选药物销售中获得收入，未来可能也无法实现[182] 公司业务风险情况 - 若公司无法建立销售和营销能力或与第三方达成营销协议，获批后可能无法产生产品收入[187] - 公司未来成功取决于能否留住关键员工、顾问和顾问并吸引合格人员[187] - 公司可能面临知识产权索赔，已发布的专利可能被认定无效或不可执行[187] - 基因疗法产品研发时间和成本难以预测，监管审批流程昂贵且耗时，获批产品少[195][196] - 公司业务依赖领先产品候选药物的成功，若无法获批或商业化，业务将受重大损害[198] - 生物制药行业中，只有小部分产品能提交申请并获批商业化，公司可能无法在2025年底前实现目标[201] - 多数产品候选药物临床结果有限，临床前研究和早期试验结果不能预测未来结果，药物研发失败率高[202][203] - 公司开发的产品候选药物使用新终点或方法，监管机构可能认为临床试验终点无临床意义，数据难分析[204] - 产品候选药物的临床结果可能不支持广泛的营销批准，监管机构可能要求进行额外临床试验[206] - 公司计划的临床试验可能会遇到重大延迟，或无法向监管机构证明产品的安全性和有效性[207] - 公司可能因多种风险因素无法完成领先产品候选药物的临床试验，包括资源不足、无法证明产品质量等[199] - 公司未来成功取决于自身和授权方对基因疗法产品候选药物的开发和商业化，可能遇到问题和延迟[195] - 临床研究面临多方面延迟风险，如与监管机构就试验设计达成共识延迟、与潜在CRO和临床试验点达成可接受条款延迟等[208] - 无法成功完成研究、临床前和临床开发可能导致公司额外成本增加，损害产品销售、监管和商业化里程碑及特许权使用费收入获取能力[209] - 临床试验延迟可能缩短产品独家商业化时间，使竞争对手先于公司将产品推向市场，损害公司商业化能力和业务前景[209] - 若计划的临床试验结果不确定、存在安全问题或严重不良事件，公司产品候选药物可能面临不利影响[210] - 公司的NAV技术平台、产品候选药物或其被许可方、合作