财务数据和关键指标变化 - 截至2021年12月31日，公司现金、现金等价物和有价证券总额为8.493亿美元，而2020年12月31日为5.225亿美元，增长主要源于与艾伯维眼科护理合作获得的3.7亿美元预付款以及2021年1月完成的普通股后续公开发行所得的2.161亿美元净收益，部分被2021年用于运营活动和资本支出的现金抵消 [36] - 基于当前运营计划，预计2021年12月31日的8.493亿美元现金、现金等价物和有价证券余额将支持公司运营至2025年，包括完成内部制造能力建设和推进产品候选药物的临床进展 [37] 各条业务线数据和关键指标变化 眼科业务（RGX - 314） - 湿性AMD（湿性年龄相关性黄斑变性）：在1/2期临床试验及长期随访研究中，观察到三年持久治疗效果，包括视力平均改善、视网膜厚度稳定和抗VEGF治疗负担减轻；ATMOSPHERE试验持续招募患者，ASCENT试验于1月启动，两项试验预计2024年支持RGX - 314的生物制品许可申请（BLA）提交；2021年11月，2期AVA试验队列2的六个月中期数据显示，患者视力和视网膜健康稳定，抗VEGF治疗负担较治疗前12个月平均年化注射率降低72%；截至2021年11月4日，RGX - 314在1 - 3队列的50名患者中耐受性良好，无药物相关严重不良事件，轻度眼内炎症在1、2队列中发生率相似，且用局部皮质类固醇可迅速缓解；预计2022年上半年完成队列4和5的招募 [19][20][21][22] - 糖尿病性视网膜病变（DR）：2月在血管生成会议上公布的2期ALTITUDE试验六个月数据显示，队列1中47%的15名患者单次使用RGX - 314后，糖尿病视网膜病变严重程度量表（DRSS）较基线有至少两步改善，高于三个月时的33%；截至2022年1月，队列1中15名使用RGX - 314的患者耐受性良好，无药物相关严重不良事件，未观察到眼内炎症 [24][25] 罕见病业务 - 杜氏肌营养不良症（Duchenne）：RGX - 202获得孤儿药和罕见儿科疾病指定，1月IND获FDA批准，预计2022年上半年启动1/2期AFFINITY Duchenne试验 [27][28] - 亨特综合征（Hunter syndrome）和Hurler综合征：1月在WORLDSymposium上公布RGX - 121和RGX - 111的1/2期积极中期数据；RGX - 121观察到剂量依赖性脑脊液生物标志物降低，队列3患者D2S6生物标志物接近正常水平，神经发育功能和护理人员报告结果有意义改善；RGX - 111首次公布数据，观察到脑脊液生物标志物活性和神经发育评估的积极迹象；截至2021年12月20日，RGX - 121和RGX - 111耐受性良好，无药物相关严重不良事件 [12][28][29] 公司战略和发展方向及行业竞争 - 公司推出名为5x25的新战略，计划到2025年将内部管线和授权项目中的五种AAV疗法推进到关键阶段或实现商业化，领先候选药物包括RGX - 314、RGX - 202和RGX - 121等，标志着公司向支持AAV疗法后期开发和商业化方向发展 [14][15][16] - 与艾伯维就RGX - 314的开发和商业化达成眼科护理合作协议，借助艾伯维的开发和商业专业知识，共同推进RGX - 314在数十亿美元的眼科护理市场的发展 [8][9] - 公司新总部大楼及内部GMP设施预计2022年上半年全面投入运营，可实现NAV载体扩大到2000升的生产，从基础研发到商业规模基础设施的能力不断扩展，且研发团队和制造团队紧密合作，是公司的关键差异化因素 [13][31][33] 管理层对经营环境和未来前景的评论 - 管理层对公司过去一个季度和一年的表现感到满意，认为在2021年充满挑战的背景下，公司仍保持高水平运作 [7] - 对公司的科学实力、团队和财务状况充满信心，相信有能力开发对患者生活有重大影响的AAV疗法，期待新的一年继续取得进展，尤其对推进5x25战略、与艾伯维的眼科护理合作以及启动RGX - 202治疗杜氏肌营养不良症的临床试验感到兴奋 [39][40][41] 其他重要信息 - 2022年公司认可罕见病日，通过参与多项提高认识和利益相关者参与活动，关注全球3亿多名罕见病患者及其家人和护理人员 [10] 总结问答环节所有的提问和回答 问题1：关于制造相关的桥接研究，目前研究状态、预计完成时间以及是否计划在今年晚些时候公布数据 - 桥接研究是整体关键项目的一部分，与ATMOSPHERE试验等三项研究并行进行，目前正在招募患者，暂无额外指导信息，所有研究均按计划进行，与艾伯维的合作继续支持2024年提交BLA的计划 [45][46][47] 问题2：315脉络膜上腔湿性AMD研究队列3，与队列2总剂量相同但注射方式不同，是否有理由认为一种方式可能导致更好的视力或安全性 - 队列3采用单次100微升注射，队列2采用两次各100微升注射，从可行性和患者及医生操作角度看，单次注射更好，从安全性和耐受性角度，单次注射更受青睐，但目前没有理由认为一种方式比另一种更好；其他队列在AAV8研究和ALTITUDE脉络膜上腔递送研究中均采用单次100微升注射 [45][47] 问题3：杜氏肌营养不良症试验设计，如何考虑患者基线、年龄、NSAA评分以及研究的启动情况 - 研究将从1E14 GC/kg的剂量开始，基于临床前研究结果，该剂量有望看到效果和潜在益处；研究将聚焦4 - 11岁有行走功能的男性患者，包括特定外显子之间DMD基因突变的患者，排除抗AAV抗体阳性的患者 [45][49][50] 问题4：脉络膜上腔DR患者有持续四步改善，该患者是否有独特特征；根据预计的高剂量队列招募速度，能否在今年晚些时候看到湿性AMD和DR脉络膜上腔研究的三个月数据，还是更倾向等待更成熟的六个月数据更新；5x25计划及未来现金使用，是否会引入外部技术补充NAV平台，还是专注支持后期开发并新增项目 - 关于DR患者四步改善，虽不详细说明具体变化，但数据集中能看到有意义比例的患者至少有两步改善，且步数变化越多，疾病改善证据越强；目前无法确定后期队列数据公布时间，公司和艾伯维期待推进Cohort 1的长期随访以及更高剂量队列的研究；5x25战略强调聚焦医疗和运营能力，推动现有和新兴后期项目商业化，同时注重研发团队带来新创新，公司财务状况良好，有能力在2025年前进行端到端投资 [54][55][57] 问题5：脉络膜上腔递送RGX - 314，在湿性AMD中观察到眼内炎症，而在DR中未观察到，目前对这种差异的假设是什么 - 不同组样本量相对较小，在DR患者队列1中未观察到眼内炎症，在湿性AMD患者数据中炎症发生率低且易控制；从历史流行病学和生物制剂治疗经验来看，没有证据表明DR患者更容易出现炎症反应，目前数据也未显示炎症风险增加，公司对脉络膜上腔办公室递送在湿性AMD和DR中的安全性和耐受性感到满意 [63][64] 问题6：A8研究的临床数据后续跟进，是否可能在2022年下半年从队列1获得12个月数据，是否可能在年底前从队列2或3获得六个月数据；ASCENT研究启动后，经济情况如何，ATMOSPHERE和ASCENT试验及项目的成本何时从公司损益表转移到艾伯维 - 目前没有具体指导信息，但公司将继续按照以往的时间间隔（湿性AMD为六个月和12个月，DR为三个月和六个月）在主要医学会议上与利益相关者沟通数据；经济方面，2022年开始成本分担过渡，美国市场为50 - 50利润分成，公司将继续参与临床试验执行、临床供应和商业供应，到2023年成本分担将更符合全球地理份额和商业控制情况 [68][70][72] 问题7：关于5x25，如何考虑投资增长以及在2025年之前应关注的特定事件和时间安排，如将某些项目推进到后期临床阶段和获取后期数据集的时间 - RGX - 314是5x25战略的主要贡献者，其视网膜下关键项目将继续推进，预计2024年提交BLA；脉络膜上腔的2期研究（湿性AMD和DR）有望向后期发展；RGX - 121临床数据良好，有望取得进展；RGX - 202预计今年开始给药患者，有望为5x25战略做出贡献；此外，还有一些合作或授权项目也可能符合战略指标 [78][79][80] 问题8：3期湿性AMD关键试验是有史以来使用视网膜下注射作为给药途径最大的试验之一，为保持各试验点的一致性以减少变异性采取了哪些措施；桥接研究以蛋白质浓度非劣效性为主要终点，还有一些次要终点（包括BCVA），监管机构是否也要求满足次要终点的非劣效性 - 公司在视网膜下注射方面有多年经验，通过手术培训师或联络团队培训新外科医生，由于参与试验的是有经验的视网膜专家和外科医生，培训过程较为顺利，未出现新医生参与的问题；桥接研究与FDA就整体计划达成一致，主要终点是蛋白质以显示总体可比性，虽然会测量次要终点，但研究未针对这些终点进行明确区分或显示非劣效性的设计，因此不认为这是关键方面 [87][90][93] 问题9：基于视网膜下314数据显示基线NAbs对AAV8转导无影响，从队列3开始，对AAV8数据有何预期 - 视网膜下注射中，预先存在的中和抗体对AAV8无影响，这与视网膜下注射的免疫特权状态相符，且在1/2期试验中得到证实；脉络膜上腔递送方面，临床前研究未观察到炎症反应，因此有信心进行剂量范围研究而无需预防性类固醇；公司特意设置不同队列以研究中和抗体在脉络膜上腔递送中的影响，期待通过队列2与队列3、队列4及其NAV阳性对应队列5的数据来回答这个问题 [97][100][102]