文章核心观点 - 恒瑞医药的瑞拉芙普-α（SHR-1701）作为全球首个获批的PD-L1/TGF-β双抗成功上市，标志着公司从Fast Follow到FIC（同类首创）的突破，并展现了其在临床设计与注册沟通上的深厚功底 [1] - 该药物的成功获批源于其精准的临床分层设计，但因其临床试验对照组设置为“安慰剂联合化疗”，而非当前一线标准疗法“免疫检查点抑制剂联合化疗”，其疗效优势和市场前景面临争议与不确定性 [1][2][12] 恒瑞医药瑞拉芙普-α获批详情 - 瑞拉芙普-α于1月7日获NMPA批准上市，适应症为联合氟尿嘧啶类和铂类药物，用于局部晚期不可切除、复发或转移性胃及胃食管结合部腺癌的一线治疗 [1] - 公司成为全球首个在该靶点（PD-L1/TGF-β）获批上市的企业 [1] 临床试验设计与数据表现 - 注册临床设计：治疗组为瑞拉芙普-α联合化疗，对照组为安慰剂联合化疗 [1] - 关键疗效数据：在PD-L1综合阳性评分（CPS）≥5的患者中，治疗组中位总生存期（OS）为16.8个月，对照组为10.4个月，风险比（HR）为0.53 [12] - 在PD-L1 CPS≥1的患者中，治疗组中位OS为16.7个月，较对照组提升6.4个月，HR为0.57 [12] - 临床设计采用精准分层策略，将PD-L1表达状态（CPS≥5 vs <5）、ECOG评分（0 vs 1）及腹膜转移情况纳入分层因素，以精准锁定高获益潜力人群 [7][9] 市场竞争格局与疗效对比 - 当前胃癌一线治疗领域，免疫联合化疗已成为HER2阴性患者的标准方案，纳武利尤单抗、信迪利单抗等多款PD-(L)1抑制剂联合化疗方案已被全球指南推荐 [1] - 市场价格：现有PD-(L)1抑制剂联合化疗方案的价格已降至“白菜价”水平 [1] - 非头对头对比数据显示，在PD-L1 CPS≥5的患者中，信迪利单抗联合化疗的OS超过18个月，替雷利珠单抗联合化疗的OS也超过17个月，均高于瑞拉芙普-α联合化疗的16.8个月 [14] PD-L1/TGF-β双抗赛道背景与挑战 - 该赛道领头羊德国默克的PD-L1/TGF-β双抗M7824在2021年遭遇四次临床失利，涉及微卫星高度不稳定/错配修复缺陷实体瘤、非小细胞癌、胆道癌等多个适应症，严重打击了“抑制TGF-β能提升PD-(L)1阻断效果”的观念 [5][6] - TGF-β靶点因其复杂机理，单药效果一直不佳，双抗机制仅是成药探索方向之一 [4] 存在的核心疑问与未来展望 - 核心疑问一：瑞拉芙普-α的临床成功，究竟是PD-L1通路单独作用的胜利，还是PD-L1与TGF-β“1+1＞2”协同作用的成功 [3][14] - 核心疑问二：在现有PD-1药物价格已大幅降低的背景下，瑞拉芙普-α是否仍是临床中的优选方案 [14] - 这些问题以及TGF-β相关机制的谜团，仍需公司与行业持续探索 [14]