GLP-1类药物发展现状 - GLP-1类药物已成为降糖和减重领域的重要治疗方向，但多数需皮下注射，使用不便 [1] - 目前唯一获批的口服肽类GLP-1药物需特定饮食和饮水条件，限制较多 [1] Orforglipron药物特性 - Orforglipron是非肽类小分子GLP-1受体激动剂，具备高口服生物利用度 [3] - 最大优势为无需注射且不受进食或饮水时间限制 [3] - 曾入选2023年"猎药人"年度小分子榜单，因技术路径、科学价值、临床前景和创新性突出 [3] ACHIEVE-1临床试验设计 - 多中心、双盲、随机、安慰剂对照3期试验，在包括中国在内的多国开展 [4] - 纳入559名早期2型糖尿病成人患者，随机接受3 mg、12 mg、36 mg Orforglipron或安慰剂，每日一次持续40周 [4] - 受试者入组前3个月未使用降糖药物或胰岛素，平均HbA1c为8.0%，BMI≥23.0 [4] 疗效结果 血糖控制 - 第40周时所有剂量组HbA1c下降显著优于安慰剂组（P<0.001）：3 mg组降1.24%、12 mg组1.47%、36 mg组1.48%，安慰剂组仅0.41% [5] - 达到HbA1c<7.0%的患者比例：3 mg组68%、12 mg和36 mg组73%，安慰剂组33% [6] - 达到HbA1c≤6.5%的比例：Orforglipron组57%-62%，安慰剂组15% [6] - 达到HbA1c≤5.7%（接近正常）的比例：Orforglipron组17%-24%，安慰剂组4% [6] - 空腹血糖、全天平均血糖等指标均显著改善，药物起效迅速（4周内观察到下降） [7] 体重与代谢改善 - 平均体重减轻：3 mg组4.5%（4.2 kg）、12 mg组5.8%（5.2 kg）、36 mg组7.6%（7.2 kg），安慰剂组1.7%（1.5 kg） [8] - 减重≥5%人数占比：Orforglipron组43%-61%，安慰剂组17% [9] - 减重≥10%人数占比：Orforglipron组15%-30%，安慰剂组6% [9] - 减重≥15%人数占比：Orforglipron组4%-10%，安慰剂组1% [10] - 36 mg剂量组显著降低甘油三酯和非高密度脂蛋白胆固醇水平（P<0.001） [11] 安全性 - 最常见不良反应为轻至中度胃肠道不适，集中在剂量递增阶段 [12] - 未报告严重低血糖事件，整体安全性良好 [12] 临床价值与前景 - 对依赖生活方式但血糖控制不佳的2型糖尿病患者，Orforglipron在血糖控制、体重管理和代谢优化方面展现良好前景 [13] - 口服小分子结构避免了注射给药和饮食限制，有望提供更便捷高效的治疗方案 [13]