从依沃西单抗说起 - 免疫治疗和抗血管生成药物联合使用存在剂量控制难度大、毒副反应多、患者负担加重等痛点，推动双特异性抗体（双抗）研发[2] - 康方生物研发的依沃西单抗于2024年5月在中国获批上市，成为全球首款PD-1/VEGF双抗药物，验证该领域潜力并引发技术跟进热潮[2] - 全球已有17款PD-(L)1/VEGF双抗进入临床试验阶段，涉及辉瑞、BMS、默沙东等跨国药企及康方、君实等本土企业，竞争格局呈现"百花齐放"态势[3] 三大关键变量拆解双抗技术"组合拳" - 免疫靶点选择：PD-1抗体阻断PD-L1/PD-L2双通路更全面，PD-L1抗体选择性阻断PD-L1可能降低不良反应[6] - 抗血管生成靶点选择：VEGF抗体直接中和促血管因子高效广谱，VEGFR抗体通过抑制受体间接发挥作用[6] - 抗体结构与融合方式：涉及Fab片段、scFv、纳米抗体等形式及N端、C端或铰链区融合位置，影响药物亲和力、穿透性及生产工艺[9] PD-(L)1/VEGF双抗代表性技术路线梳理 - 四价对称结构（2+2设计）：康方生物依沃西单抗采用PD-1单抗重链末端融合两个抗VEGF的scFv片段，形成稳定四价结构[13] - C端VHH融合：礼新医药LM-299、荣昌生物RC148等采用纳米抗体融合于C端，提升组织穿透性但需临床验证[13] - N端融合设计：华博生物HB0025、甫康药业CVL006在N端融合纳米抗体，临床前显示优于单靶点抗体的效果[14] - 铰链区插入型：君实生物JS207将VEGF片段插入PD-1单抗铰链区，需验证生产稳定性与临床效果[14] 结构差异与临床验证关系 - PD-1与PD-L1单抗的竞争历史表明，理论差异（如PD-1覆盖更广、PD-L1安全性更优）未完全转化为临床数据差异[16] - BioNTech研究认为PD-L1/VEGF双抗可能通过靶向肿瘤微环境（TME）调节更具优势[18] - 当前双抗赛道竞争核心在于临床疗效、安全性及市场综合优势，而非单纯结构设计创新[19]