GIP的生理功能与重要性 - GIP是一种由肠道K细胞分泌的多肽类激素，与GLP-1并称为肠促胰素[5] - 肠促胰素通过刺激胰岛素分泌，帮助清除约80%饮食中吸收的葡萄糖[5] - 口服葡萄糖后，约44%的胰岛素分泌由GIP刺激产生，而GLP-1仅占22%，表明GIP在肠促胰素中扮演最重要角色[5] - 对于2型糖尿病患者，肠促胰素功能几乎完全丧失，恢复此功能对治疗至关重要[5] 替尔泊肽的药物特性 - 替尔泊肽是基于GIP序列改造的多肽，是研究进展最快的GLP-1/GIP双受体激动剂[7] - 通过对GIP进行C20不饱和脂肪酸侧链修饰，其半衰期可达5天，支持每周一次给药[7] - 在受体亲和力方面，替尔泊肽主要偏向GIP受体，其GIP受体效价与天然GIP相当，而对GLP-1受体的效价比天然GLP-1低约13倍[7] 替尔泊肽的临床疗效 - SURMOUNT-1研究显示，治疗176周时，患者平均体重分别减少15.4%（5mg）、19.9%（10mg）和22.9%（15mg），安慰剂组仅减轻2.1%[10] - 停药17周后患者体重开始回升，但替尔泊肽将糖尿病进展风险降低了88%[10] - SURMOUNT-2研究证明，较高剂量替尔泊肽在72周内使2型糖尿病肥胖患者平均体重减少15.7%（15.6kg）[12] - 10mg和15mg组分别有81.6%和86.4%的患者减重超过5%，安慰剂组仅为30.5%[12] - SURMOUNT-3试验中，患者经干预和72周治疗后体重减轻高达26.6%[14] - SURMOUNT-4试验显示，88周内总平均体重减轻26.0%[14] - SURMOUNT-5试验显示，替尔泊肽组平均减重22.8kg（20.2%），活性对照组减重15.0kg（13.7%），减重幅度高出47%[14] - 31.6%的替尔泊肽组受试者减重超过25%，而活性对照组仅为16.1%[14] GIP与GLP-1的协同作用机制 - GIP受体激动剂和GLP-1受体激动剂联合使用可实现更好的体重减轻效果，表明二者存在显著协同作用[8] - GIP受体激动剂能提高身体对GLP-1激动剂的耐受性，增强白色脂肪组织的缓冲能力，从而改善脂质代谢[9] - GIP受体在中枢神经系统与食欲抑制相关区域分布密切，意味着GIP受体激动剂可通过抑制食欲帮助减重[9] 替尔泊肽的安全性特征 - 约80%的替尔泊肽使用者报告经历过至少一种副作用，主要表现为恶心、腹泻、便秘或呕吐[15] - 使用最高剂量替尔泊肽的患者中，33%报告出现恶心，而使用司美格鲁肽的患者这一比例为44%[15] - 腹泻发生率在替尔泊肽和司美格鲁肽患者中分别为23%和31%[15] - 与司美格鲁肽相比，替尔泊肽由于双重作用机制可能导致副作用频率更低且症状较轻[17] - GIP在降低食欲的同时能够减轻GLP-1引起的不适症状，从而在一定程度上抵消GLP-1的副作用[17]