文章核心观点 - 加州大学旧金山分校的研究团队在David Julius与程亦凡教授的领导下，于《自然》期刊发表研究，首次揭示了感知寒冷的TRPM8离子通道蛋白在低温下开启的原子级三维结构及动态机制，该成果不仅解答了温度感知领域的重要问题，也为未来开发针对慢性疼痛等疾病的靶向疗法提供了新的结构基础 [2][4][11] 研究背景与意义 - David Julius因发现感知辣椒素和热的TRPV1受体以及感知冷的TRPM8受体，获得了2021年诺贝尔生理学或医学奖 [2] - TRPM8蛋白是感知寒冷（如触摸冰块、吃薄荷糖）并向大脑发送信号的关键“闸门”，多年来其开启时的结构变化机制一直未被阐明，是疼痛疗法研究的重要切入点 [2] - 该研究成功绘制了TRPM8工作时的原子级三维图像，解释了为何鸟类对寒冷的敏感度远低于哺乳动物 [2] 研究挑战与方法创新 - 传统结构生物学方法难以捕捉TRPM8这类动态膜蛋白在形状变化过程中的中间结构，因为大多数成像技术需要蛋白质处于稳定、静止状态，且TRPM8被分离时易分解 [4] - 研究团队创新性地对直接从细胞中提取的、嵌入TRPM8蛋白的细胞膜进行成像，解决了上述难题 [4] - 研究综合运用了两种互补技术：冷冻电镜（cryo-EM）用于拍摄蛋白质在低温、含薄荷醇或室温下的静态三维结构快照；氢氘交换质谱法（HDX-MS）用于实时追踪蛋白质在不同温度下哪些区域发生了动态的能量变化和构象移动 [5][8] - 将两种技术结合，得以精确模拟出TRPM8在低于26℃时是如何开启的，这为了解蛋白质内部动态运作打开了新窗口 [5][6] 核心发现与作用机制 - 当温度降至约26℃以下时，TRPM8开始激活 [4] - 研究发现，孔区和TRP螺旋是对寒冷刺激反应最剧烈、能量变化最大的区域，是驱动通道开关门控的核心 [8] - 寒冷稳定了外孔区，促使孔衬S6螺旋移动，从而为一种调节性脂质分子创造结合位点，该脂质进入并“卡住”通道，使其保持开放状态，持续传递寒冷信号 [8] - 通过将人类TRPM8与对寒冷敏感度低得多的鸟类TRPM8进行比较，验证了上述结构机制是寒冷感知特异性的 [8] 未来应用与研究方向 - 该研究为确定其他难以成像的动态蛋白质结构铺平了道路 [11] - 研究团队正使用新策略进一步研究热感应通道TRPV1 [11] - 计划研究正在临床试验中、用于镇痛的阻断TRPM8的化合物如何影响该蛋白质的结构变化 [11] - 最终可能为冷痛觉过敏（轻微冷刺激引发剧烈疼痛）等病症带来更具针对性的治疗方法 [11]