文章核心观点 - 魏茨曼研究所的研究团队开发了一种新型的、靶向TREM2阳性肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的IL-12武装CAR-T细胞疗法，该疗法在实体瘤模型中成功重塑了免疫抑制性肿瘤微环境，清除了抑制性免疫细胞，并诱导了肿瘤消退，且未出现全身毒性，这突显了开发靶向TAM的通用且有效的CAR-T细胞疗法以治疗实体瘤的巨大潜力[3][4][5][6][8] 研究背景与挑战 - 嵌合抗原受体T细胞疗法在血液系统恶性肿瘤和自身免疫疾病中已取得显著成功，但在实体瘤中的应用仍受限制，原因包括实体瘤中的抗原异质性、抗原逃逸以及以肿瘤相关巨噬细胞为主的免疫抑制性肿瘤微环境[3] 研究核心策略与设计 - 研究团队开发了一种靶向TREM2阳性免疫抑制性肿瘤相关巨噬细胞的巨噬细胞导向CAR-T新策略[5] - 为了进一步增强CAR-T细胞在肿瘤内的活性，研究团队引入了含有NFAT、IRF和AP1基序的合成CAR响应型生物传感器，这些传感器在激活时能够实现局部白细胞介素-12的分泌[5] 关键研究发现 - TREM2被确定为实体瘤中抑制性的肿瘤相关巨噬细胞的特异性标志[6] - 合成的肿瘤微环境驱动型生物传感器可实现局部IL-12分泌[6] - IL-12武装的hTREM2 CAR-T细胞在体内清除了TAM并重新编程了肿瘤微环境免疫景观[6] - 在免疫功能健全的人TREM2转基因小鼠模型中，该疗法重塑了肿瘤微环境和肿瘤引流淋巴结，清除了TREM2阳性肿瘤相关巨噬细胞，增强了T细胞和自然杀伤细胞的浸润和活化[3][5] - IL-12武装的hTREM2 CAR-T细胞治疗，可使肿瘤消退且无全身毒性[3][5][6]