核心观点 - AlphaFold 3代表生命科学领域的"foundation model时刻"，但蛋白质结构预测仅是科研闭环的起点，模型需从"预测结构"迈向"直接生成分子"才能实现新药开发效率的指数级提升 [3] - Chai-2是目前最接近目标的AI-native模型之一，能在无训练样本前提下设计具备binding活性的抗体，成功率高达16%，远超传统噬菌体筛选效率 [3] - AI-native制药平台将科学问题转化为工程问题，通过生成式建模重构药物研发流程 [4] Diffusion Model带来建模范式改变 - 传统分子模拟依赖量子化学计算和统计力学采样，计算成本极高（如D E Shaw团队每天仅能生成1微秒模拟轨迹） [10][11] - 人类基因组含2万+蛋白质，传统分子动力学无法满足大规模研究需求 [12] - 2021年score-based generative modeling突破实现从噪声直接生成样本，类比"从随机游走到直接导航"的范式转变 [13][16] - 蛋白质结构数据库PDB提供原子级三维坐标ground truth，使结构预测可转化为机器学习问题 [17] 结构设计与预测的逆问题 - 结构预测需从序列映射到三维结构，而结构设计是从功能需求逆向生成新序列 [43] - 多聚体预测和活性位点原子级建模是设计酶/抗体的关键，要求模型具备更高精度 [44] - 从预测到设计需要：1) 建模范式转变 2) 分子相互作用建模精细度提升 [45] - 评估指标如TM-score/LDDT基于物理距离矩阵，比语言模型更量化 [47] Chai-2的技术突破 - 将抗体设计成功率从0 1%提升至16%，mini protein设计成功率达60% [52] - 开发周期从传统方法的3-6个月压缩至2周，特定案例实现从零设计到验证仅1天 [58][60] - 在TNF-α等PDB中top 1%难度靶点上实现20%成功率，亲和力达纳摩尔级 [78][79] - 通过BLI技术验证52个靶点，确保零样本生成可靠性 [70][72] 分子生成平台的价值 - 类比GPU对AI的加速作用，平台将成为制药行业新生产力基础设施 [4][87] - 传统研发流程需6个月筛选+优化，AI-native流程简化为"定义问题-虚拟生成-实验验证"三阶段 [85] - 平台将改变药厂R&D布局，使前期假设生成能力成为核心竞争力 [86] - 血浆靶点（如自身免疫疾病）可能最先受益于该技术 [87][89] 未来商业模式 - "平台即IP"模式突破传统抗体专利依赖CDR序列的局限，可通过结构设计绕开专利壁垒 [101][102] - 合成数据将成为连接实验数据与理论的"第三模态"，提升模型预测能力 [93][94] - 物理验证与生成模型结合是解决"幻觉问题"的关键方向 [95] - 双特异性抗体和ADC药物是下一代重点拓展方向 [99][100] 行业趋势 - Virtual cell foundation model与分子结构预测形成互补，前者关注细胞表型响应 [104] - 抗体药物可能率先进入临床II-III期，小分子药物受限于合成化学工程化程度 [106][107] - 白盒系统（已知生物学通路）与黑盒系统（未解机制）结合是未来突破点 [105]