文章核心观点 - 斯坦福大学研究团队在《Cell》发表的研究，揭示了一种名为“异种吞噬”的固有免疫屏障是限制跨物种囊胚互补技术效率的关键机制，通过阻断该屏障可显著提升异种供体细胞的嵌合率，为在牲畜体内培育人类器官提供了新的机制见解和潜在解决方案[4][5][14] 研究背景与技术挑战 - 器官短缺是移植医学的重大挑战，种间囊胚互补技术是一种有前景的、旨在牲畜体内生成人类器官的前沿策略[3] - 然而，高效的异种供体细胞嵌合目前仍困难重重，存在“异种屏障”[3][10] 核心发现与机制 - 研究首次发现，宿主胚胎中的原始巨噬细胞会选择性清除活的异种供体细胞，该过程被定义为“异种吞噬”[4][11] - 其机制在于异种细胞表面呈现更多的“吃我”信号磷脂酰丝氨酸，并被宿主巨噬细胞通过Axl受体识别，同时其“别吃我”信号CD47相对不足[4][11] - 阻断“异种吞噬”能实现高水平的大鼠-小鼠嵌合体及胰腺形成[9][12] 验证的有效策略 - 在宿主胚胎中清除巨噬细胞或敲除其Axl受体[9][13] - 在供体细胞中过表达“别吃我”信号CD47[9][13] - 在供体细胞中过表达调控磷脂酰丝氨酸分布的翻转酶ATP11C[9][13] - 上述策略均能增强小鼠胚胎中大鼠或人类供体细胞的嵌合率，并更高效地在小鼠宿主体内重建大鼠胰腺[5][12][16] 技术前景与意义 - 该研究基于“器官生态位”概念，已成功在小鼠体内生成大鼠胰腺，并证明由此分离的胰岛无需免疫抑制即可治愈小鼠糖尿病[10] - 研究成果为通过增强异种嵌合在畜牧动物体内生成人类多能干细胞来源的自体器官，提供了重要的机制性新见解[5][10][14]