文章核心观点 - 刘如谦团队在《自然》杂志发表研究，开发出一种名为“先导编辑介导的提前终止密码子通读”的全新基因编辑策略 [3] - 该技术将先导编辑与抑制性tRNA技术结合，旨在通过一种通用疗法治疗由无义突变引起的数千种遗传疾病 [3] - PERT技术在小鼠模型和人类细胞中成功验证，能恢复蛋白质功能且显示出高度安全性，有望降低基因疗法成本并加速研发进程 [3][12][15] 技术原理与创新突破 - 无义突变约占所有致病突变的24%，会导致蛋白质合成提前终止，影响数亿患者 [2] - PERT技术的核心创新在于使用先导编辑永久性地将细胞内原有的一个tRNA转化为优化的抑制性tRNA，而非传统方法的临时性递送 [6] - 研究团队系统筛选了人类基因组中所有418个高可信度tRNA基因，通过优化发现了最有效的sup-tRNA骨架，其效率经关键突变后提高了5倍，能恢复35%以上的正常蛋白质活性 [8] - 先导编辑技术在内源性tRNA位点实现了高达60%-80%的编辑效率 [8] - 在携带四种不同遗传疾病无义突变的培养人类细胞中，相同的PERT组件均显著恢复了疾病相关蛋白质的表达和功能 [8] 临床前验证与安全性 - 在Hurler综合征小鼠模型中，PERT治疗将全长IDUA蛋白质的合成恢复至正常水平的7.6%，几乎完全逆转了疾病生理变化 [12] - 未检测到PERT技术对天然终止密码子的通读，也未引起显著的转录组和蛋白质组变化，证明了其高度安全性 [15] - 安全性由多种生物学机制保障，包括密码子频率差异、冗余终止密码子、竞争作用、无终止衰变机制和靶向特异性等 [16] 行业影响与未来展望 - 该技术展示了基因编辑技术的巨大潜力，为开发惠及更广泛患者群体的通用型治疗方法提供了新路径 [19] - 未来目标是开发用于多种情境的抑制性tRNA库，使“一种药物治疗多种疾病”的医学梦想成为可能 [19]