文章核心观点 - 中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在《自然-代谢》期刊发表的研究，揭示了肝脏胰岛素抵抗（HIR）形成的一种全新核心分子机制，即活性氧（ROS）通过次磺酸化修饰重新激活磷酸化的GSK-3β，从而独立于胰岛素信号通路，驱动糖原生成终止和糖异生启动，这一发现为2型糖尿病等代谢性疾病的防治提供了全新靶点[3][5][7] 研究背景与临床意义 - 肝脏胰岛素抵抗（HIR）是肝细胞对胰岛素失去敏感性的状态，其特征是肝脏无法将外源性葡萄糖合成糖原，同时持续产生内源性葡萄糖，这种双重失调是代谢功能障碍相关脂肪肝疾病（MAFLD）、2型糖尿病（T2D）以及心血管并发症的关键驱动因素[2] - HIR在脂肪肝、糖尿病和心血管疾病发展中的重要作用已为人熟知，但其分子基础此前尚不清楚，这限制了针对性治疗策略的开发[5] 核心分子机制发现 - 研究发现，在肝脏胰岛素抵抗状态下，肝细胞的活性氧（ROS）水平升高，这些ROS会在第178位半胱氨酸（Cys178）位点对因磷酸化而失活的磷酸化糖原合酶激酶-3β（p-GSK-3β）进行次磺酸化修饰（SH变为SOH），使其得以“氧化激活”[3][5] - 被次磺酸化修饰重新激活的p-GSK-3β，获得了磷酸化肝糖原合酶的酶活性，能够直接磷酸化肝糖原合酶GYS2，从而阻止糖原生成[5] - 同时，被激活的p-GSK-3β还能进一步磷酸化被胰岛素抑制的FoxO1，释放其转录活性，促进糖异生酶的表达，从而将非糖物质转变为葡萄糖[5] - 这一机制导致肝脏不仅无法将外周血中的葡萄糖储存为糖原，反而向外周血释放葡萄糖，造成血糖升高[5] 机制验证与潜在影响 - 研究团队证明，上述ROS-p-GSK-3β驱动HIR的机制在小鼠糖尿病模型、2型糖尿病及脂肪肝病人的肝组织，以及人肝脏类器官中均得以保留，揭示了肝细胞过多产生的ROS是胰岛素抵抗的元凶[6] - 随着科技进步，大量人工合成化合物经口肠进入肝脏进行生物转化，不可避免地导致ROS生成，这一底层逻辑的揭示对糖尿病的早防早治具有重要意义[6] - 该研究为通过靶向次磺酸化或“氧化激活”的p-GSK-3β来对抗肝脏胰岛素抵抗提供了潜在的新策略[7]