文章核心观点 - 南京大学生命科学学院张辰宇教授团队以近二十年持续探索，正式提出并系统构建“人工智能生物学”（AI Biology，AIBIO）全新交叉学科，将其定位为继生物学1.0（博物学方法时代）、生物学2.0（DNA双螺旋结构发现至今的现代生物学时代）之后的“生物学3.0”时代 [2] - 2026年10月22日，张辰宇教授团队在Vita期刊发表题为“AI Biology: a new discipline for discovering principles of life and disease emergence”的专家观点文章，系统阐述AIBIO这一前瞻性观点 [2] - AIBIO旨在回答生命科学中核心的“为什么”问题，将生命涌现和生物智慧研究为可形式化、可检验的数学原理 [7][33] 学科提出的背景与必要性 - 过去二十年基因组编辑、单细胞多组学、冷冻电镜和高分辨率成像等技术彻底改变生命科学，但从发现到转化之间仍存在持续鸿沟 [5] - 鸿沟反映多个长期瓶颈：异质性高维数据整合困难、还原论解释非线性多尺度现象的局限、生物尺度间割裂、理论与实验间缓慢的预测-验证循环 [5] - 问题根源在于缺乏能整合多模态信息、捕捉涌现特性、建模多尺度动态并持续实现计算与扰动闭环的学科级框架 [5] - AI在表征学习和生成建模方面取得突破，尤其是基于Transformer架构的序列学习能力显著增强，蛋白质结构预测是最突出应用 [5] - AI不仅可作为辅助分析工具，还能成为生物学的认知框架和理论构建引擎 [5] - 现代生物学日益面临仅靠局部机制无法给出普遍解释的问题，高维多模态数据集增加碎片化机制故事积累而无法收敛到统一原理的风险 [17] - 转化研究需要能跨个体、背景和尺度泛化的预测性稳健模型 [17] 核心概念与理论基础 - AIBIO是一门研究生命涌现和生物智慧规律的新兴交叉学科，面向“为什么生命能够形成”“为什么生命活动以特定方式组织并稳定”“为什么普遍存在的模式会在不同尺度上反复出现”等核心问题 [7] - 生命涌现指跨尺度过程，涵盖分子、细胞、组织、有机体、种群和生态系统，系统级结构、动力学状态和功能从局部相互作用、反馈和时空耦合中诞生，无法通过线性叠加或单一组分机制充分解释 [7] - 生命涌现由跨尺度耦合塑造：自下而上的相互作用产生新的集体行为，自上而下的约束（如组织架构、生理学、环境）选择并稳定特定状态 [7] - 生物智慧被严格用于非拟人化意义，指代原理级规律性：紧凑、可迁移且可证伪的数学约束，解释生命系统在物理、化学和进化约束下反复实现鲁棒性、稳态、适应性、可进化性和循环出现编码架构的原因 [8] - 候选“智慧级”陈述须满足：能泛化到单一数据集、模型或生物背景之外；明确其有效域；预测其失效条件 [8] - 涌现指由非线性相互作用产生且在组分层面不存在的宏观特性，AIBIO将涌现视为科学对象，识别使涌现特性可预测和可证伪的最小组织变量、耦合规则和稳定性条件 [9] - 生命涌现研究包括：涌现结构（模块、网络、空间模式）、涌现动力学（状态转换、吸引子、振荡、临界点）、涌现功能（鲁棒性、稳态、适应性控制）、可数学表达并经实验检验的跨尺度普遍性 [9] - 疾病涌现将疾病视为涌现的、多层次表型而非单层缺陷，疾病反映生命系统在特定时空背景下进入适应不良状态，由分子程序、细胞状态、组织微环境、机体生理和外部生态之间相互作用塑造 [10] - 疾病通常源于网络扰动，可构建为复杂调控系统中动态“吸引子”状态之间的转换，包括微小扰动引发巨大转变的临界转换 [10] - 临床转化可操作输出包括：状态转换的早期预警指标、定义状态而非孤立单一标志物的生物标志物组合、改变系统状态而非仅抑制一个分子的组合扰动策略、预测治疗反应的个性化数字孪生 [10] DIKW操作逻辑 - AIBIO通过DIKW层级（数据→信息→知识→智慧）进行操作组织，用于区分预测和原理 [11] - 数据是多模态、多尺度的测量（序列、组学、空间谱、成像、生理学、行为、环境）加上扰动，AI核心任务之一是表示学习，将异质信号转换为计算嵌入 [11] - 信息在AI提取结构和模式（模块、网络、轨迹、空间组织）时出现，以网络为中心的机器学习提供从数据到结构化生物关系的关键方法论路径 [11] - 智慧是AIBIO的学科定义目标：可形式化、可泛化且可反驳的统一原理——数学定律——能回答跨系统（包括生命涌现和疾病涌现）的“为什么” [12] - 通过将DIKW上升过程制度化，AIBIO旨在将生物学从以机制为中心的科学（“如何”）推向以原理为中心的科学（“为什么”），同时保持实验证伪作为最终标准 [12] 智慧级主张的可证伪性要求 - 为避免概念膨胀，AIBIO智慧级主张必须操作上可证伪，候选原理应指定可测量或推断的序参数或集体变量，并明确有效域（适用的生物、细胞类型、疾病、时间尺度或环境） [15] - 应以明确数学形式表达，如等式、不等式、标度关系、类守恒约束、权衡、吸引子结构或转换规则，并针对通过随机化、打乱相互作用或匹配边际获得的明确零模型进行评估 [15] - 必须产生具体的扰动预测（组分、背景或约束改变时会发生什么）及相应失效标准，指定哪些实证结果会反驳或限制该原理 [15] - “疾病是一个吸引子”这样的陈述还不算原理，只有当其状态变量、状态边界、扰动响应和可反驳条件被明确陈述并在实验上可检验时才能成为原理 [15] 三个具体问题示例 - 遗传密码的架构：为什么标准翻译使用20个氨基酸核心和三联体密码子，经典“冻结事故”观点强调历史偶然性，但定量分析表明标准密码子占据错误最小化景观的特权区域，AIBIO可整合化学约束、密码子突变邻域、翻译错误和合成密码子设计以测试标准密码子是否反映结构化、可导航的编码景观 [18] - 进化的几何学：适应是否只是随机变异后跟随选择，还是适应轨迹反复流经受限通道，渠道化和适应度景观思想已表明变异在结构化空间内运作，AIBIO可整合基因型-表型图谱、生态背景和进化轨迹以测试适应流是否服从可识别的统计、几何或动力学规律性 [18] - 疾病状态的持续性：为什么癌症、代谢紊乱和神经退行性变如此稳定且难以逆转，动态网络生物标志物理论表明疾病进展涉及可检测的前转换状态，AIBIO可通过结合表示学习与扰动设计和治疗性状态引导来扩展该理论 [18] 与现有学科的区别 - AI for Biology（AI4Bio）是将AI作为工具改善已建立的生物学工作流程，如图像分割、表型识别、序列分析或特定任务预测，通常使生物学概念框架保持不变，AI提高效率而生物学仍以局部机制积累为中心 [21] - AIBIO在学科级输出和认知目标上不同，使用AI作为认知和建模框架，将生物学重建为“为什么”，预期产出不仅包括工具，还包括跨尺度的新概念、范式和统一定律，且实验上可证伪 [21] - 系统生物学强调整合机制思维和跨层次建模，通常带有强先验假设和明确方程；生物信息学强调数据管理、分析和统计基础设施 [22] - AIBIO包含两者，但定义特征是DIKW驱动的向原理的上升，将涌现（包括疾病涌现）作为核心目标，并将闭环验证作为学科规范 [22] - 系统生物学通常从已知变量、定义明确的途径和明确指定的方程开始，而AIBIO恰恰在相关变量、尺度和耦合规则先验未知且必须从多模态扰动数据中归纳出来时被需要 [22] - AIBIO与系统生物学并非截然分开，而是更高层次的合成，增加三个学科定义要求：面向原理的输出、跨尺度涌现作为核心对象、闭环实验证伪作为规范 [22] 研究场景与变革 - 多模态整合：AIBIO需要连接序列、结构、单细胞状态、空间背景、生理和环境的统一表示，整合的单细胞分析体现跨数据集和模态的对齐问题，深度学习扩展了细胞成像中可测量的表型空间，当图谱成为暴露跨尺度约束和候选组织变量的预测对象时多模态整合变得具有变革性 [25] - 可解释与因果建模：寻求原理的生物学需要解释能经受扰动考验的模型，特征归因方法（如SHAP和积分梯度）提供有用起点但不能建立因果关系，富含扰动的设计（包括混合CRISPR筛选、单细胞扰动分析如Perturb-seq及多重CRISPR读出）提供从预测到因果知识的更直接路径 [26] - 从单细胞数据推断的细胞间通讯程序可提示肿瘤中可实验检验的干预点，AIBIO框架目标不仅是预测结果，还要识别解释系统为何稳定在特定状态（健康或疾病）的最小因果结构 [26] - 数字孪生与闭环科学：数字孪生（由真实数据持续更新的虚拟对应物）正成为复杂系统中的通用范式，全细胞计算建模指向整合的基因型到表型引擎，AIBIO通过耦合数字孪生与算法规划和学习来扩展这一方向 [27] - AIBIO闭环周期包含五个组件：模型预测系统状态及校准的不确定性；主动学习或贝叶斯优化算法选择信息量最大的扰动；实验实施扰动（如CRISPR敲除、RNAi敲低、药物治疗或环境改变）；多模态读数（单细胞、空间、成像、功能测定）更新模型及不确定性估计；候选原理根据预先指定的失效标准被保留、修订或拒绝 [27][28] - 该回路不仅是“预测-测试-更新”，而是结构化管道，模型评估依据是其设计能以预测方式改变生物状态的扰动的能力，在医学中提供将疾病解释为多尺度适应不良状态并理性设计干预措施以将系统引导回适应稳定性的路径 [28] - 生成式生物学：AIBIO将生成视为认知验证，若模型真正捕捉生物约束则原则上能生成与这些约束一致的可行候选者，基础生成建模思想已演变为分子对接和设计的强大工具，包括基于扩散的从头蛋白质设计（RFdiffusion）和学习表示序列设计（ProteinMPNN） [29] - 生成能力被解释为对推断“规则”是否反映真实生物约束的压力测试：成功且实验功能性的生成是模型已捕捉支配生存力或特异性规则空间一部分的正面证据，系统性生成失败则标记推断原理不完整之处并指出下一步必须添加的约束 [29] RNA为中心的说明 - RNA生物学是AIBIO特别强的试验场，连接序列、结构、动力学（加工、衰变、定位）和调控，同时提供丰富的扰动选项 [30] - 传统“如何”框架中RNA研究通常积累机制（因子、基序、修饰），AIBIO“为什么”框架中RNA成为更深层次问题的窗口：为什么某些调控架构反复出现、为什么特定动力学状态（缓冲、切换、滞回）被稳定、嘈杂分子组分如何产生可靠细胞状态控制 [30] - 沿DIKW路径，转录组和空间测量提供高维数据，AI提取信息为潜在RNA程序、轨迹和调控模块，结合扰动模型可构建预测和控制状态转换的知识，AIBIO目标是可证伪的原理，描述基于RNA的调控为何稳定特定涌现状态（适应性或适应不良） [31] - 具体实例：AIBIO模型可提出一组RNAi或反义扰动，预测能将患病的单细胞状态分布推向更健康的吸引子，单细胞和功能读数随后测试预测的状态转换是否发生，差异反馈到模型修订中 [31] - RNA既信息丰富又易于扰动且本质多尺度，能实现AIBIO所需的闭环证伪 [31] 总结与展望 - AIBIO强调：从分子到生态系统的跨尺度生命涌现；疾病作为时空背景下涌现的多层次适应不良状态；从多模态数据到统一定律的DIKW上升 [33] - 方法论上依赖多模态整合、可解释和因果建模、带闭环验证的数字孪生以及生成测试/设计 [33] - 未来须面对三个核心科学挑战：数学化度量涌现，需要定量序参数区分真正的跨尺度涌现与高维相关性，这些参数对数据模态、采样深度和模型架构具有鲁棒性并与扰动结果相关联；使因果AI具有生物学可解释性，模型必须结合因果推断与机制生物学约束，使可解释性包含扰动一致的因果结构而非仅特征归因；连接尺度而不使其坍缩，需避免既还原为分子列表又避免模糊整体叙事，层次潜模型、图神经算子、因果表示学习和多保真度模拟器提供实用路径 [34] - 五年内，针对选定系统（细胞命运转换、类器官、免疫激活或特定疾病状态转换）的富含扰动的数字孪生可能变得能够预测和实验引导状态变化 [34] - 十年内，该领域可能开始为多个生物过程建立基准化的跨尺度原理和序参数，使AI设计的干预能够改变适应不良的疾病状态，并引导合成生物系统的AI设计 [34] - 若实现，AIBIO不仅将加速发现和转化，还将把生物学重塑为一门寻求生命与疾病涌现原理的科学 [34]