文章核心观点 - 研究发现肠道共生菌是调控体内递送系统（IDS）疗效的关键因子，通过一条“肠-肝免疫轴”影响肝脏对IDS的清除 [4] - 肠道细菌通过调控肠上皮细胞的色氨酸代谢，产生血清素，远程激活肝脏库普弗细胞，从而广泛增强其对多种IDS的清除 [8][9] - 通过饮食干预或药物阻断暂时抑制血清素信号，可显著降低肝脏清除率，大幅提升多种基于IDS的疗法的递送效率与治疗效果 [4][9] 研究背景与行业现状 - 体内递送系统（IDS，包括合成载体如LNP和病毒载体如AAV）对于基因治疗、mRNA疗法和靶向癌症治疗至关重要，但其临床应用因递送效率低而受阻 [3][7] - 肝脏是IDS清除的主要场所，肝脏驻留的库普弗细胞是主要的清除细胞，能捕获大部分给药剂量 [7] - 行业现有策略（如表面修饰、材料重设计）在通用性、安全性和临床转化方面仍有很大改进空间 [7] 核心发现与机制 - 破坏肠道微生物群或阻断细菌感应受体，可显著降低肝脏清除率并提高多种IDS的递送效率，且效果与IDS的化学成分或所递送物质无关 [8] - 革兰氏阴性菌是驱动该信号轴的主要因素，其通过调控肠上皮细胞色氨酸代谢，促使上皮细胞产生血清素 [8][9] - 血清素作为关键信使，通过库普弗细胞上的特定受体触发细胞骨架重塑并上调吞噬相关基因，从而广泛增强库普弗细胞对IDS的摄取 [9] 治疗应用与效果提升 - 通过限制饮食中血清素生成来源或阻断相关血清素受体进行短暂干预，可广泛提高IDS的递送效率 [9] - 该策略使化疗和溶瘤病毒疗法的效果提高了**3倍以上** [4][9] - 该策略使体细胞基因编辑和mRNA疗法的效果提高了**5-15倍** [4][9] 行业意义与前景 - 该研究从机制上破解了困扰药物递送领域数十年的“载体非特异性清除”难题 [5] - 提出递送载体在体内的分布与清除由“跨器官调控网络”共同塑造，而非仅由材料或单一器官决定 [5] - 靶向色氨酸代谢或血清素信号转导的策略，为提高IDS效率提供了一种广泛适用的新方法，对基因治疗、mRNA疗法及精准癌症治疗具有良好的应用前景 [11]