非小细胞肺癌免疫治疗挑战 - 接受免疫检查点阻断疗法的非小细胞肺癌患者很少出现完全临床响应 大多数患者仅部分响应 提示肿瘤内部免疫压力或敏感性不一致 [2] - 多区域取样研究显示抗肿瘤免疫存在广泛肿瘤内异质性 不同区域在免疫细胞浸润 新抗原表达及T细胞受体库方面差异显著 [3] - 局部免疫逃逸可能导致严重临床后果 存在多处"冷肿瘤"区的患者预后尤其不佳 [3] 亚克隆免疫逃逸机制研究 - 肿瘤由多个遗传不同克隆组成 但单个亚克隆分离培养困难 遗传多样性对免疫逃逸的影响尚不明确 [4] - 研究团队利用非小细胞肺癌不同肿瘤区域建立患者来源类器官系 揭示亚克隆免疫逃逸现象 [6] - 通过TRACERx肺癌演化研究构建类器官-T细胞共培养平台 实现单克隆分辨率的功能分析 [8][9] 关键实验发现 - 从3名患者11个肿瘤区域建立类器官系 分离出81个独立克隆亚系 与TIL或NK细胞共培养显示所有患者均存在亚克隆免疫逃逸 [10] - 免疫逃逸亚克隆代表独特演化史的遗传谱系 同一肿瘤可分离出免疫逃逸与非逃逸亚克隆 证实亚克隆演化直接影响逃逸能力 [10] - 共培养技术能以亚克隆分辨率识别免疫逃逸 不同亚克隆在逃逸能力方面存在内在差异 演化过程塑造逃逸机制 [11][13]