研究核心发现 - 研究阐明了PICALM基因特定突变通过导致小胶质细胞中有害脂滴积聚、进而损害其吞噬功能，从而增加晚发型阿尔茨海默病患病风险的机制[2][3][7] - 该发现为开发新的阿尔茨海默病临床干预策略提供了关键的神经生物学基础[7] 研究方法与数据 - 研究团队利用识别等位基因特异性开放染色质的功能性GWAS方法，在人类iPSC来源的神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞中系统鉴定晚发型阿尔茨海默病风险突变[5] - 等位基因特异性开放染色质图谱揭示了26个LOAD风险位点的功能性风险突变，其中大多数特异性存在于小胶质细胞中[5] - 在小胶质细胞特异性PICALM位点，单核苷酸多态性rs10792832的LOAD风险等位基因降低了转录因子PU.1的结合以及PICALM的表达[5] 机制通路分析 - 携带PICALM风险等位基因的小胶质细胞在胆固醇合成和脂滴形成相关通路的转录水平上表现出富集现象[5] - 遗传和药理学干扰进一步证实了PICALM表达降低、脂滴积聚和吞噬作用缺陷之间的因果关系[5] - PICALM风险等位基因损害了小胶质细胞对β-淀粉样蛋白和神经纤维髓鞘碎片的摄取能力[5]