放疗副作用机制研究 - 放疗可降低癌症复发和死亡风险但会导致肌肉纤维化和无力等副作用严重影响患者生活质量[2] - 放疗通过激活花生四烯酸代谢通路诱导肿瘤细胞分泌富含亚精胺合酶的小细胞外囊泡(sEV)被骨骼肌吸收后引起多胺代谢通路变化进而导致肌力减退[2][4] - 癌细胞通过sEV分泌更多亚精胺合酶(SRM)在放疗后引发骨骼肌无力[4] 分子机制发现 - 放疗应激诱导肿瘤细胞膜磷脂代谢生成较多游离花生四烯酸(ArA)其积累提高SRM的类泛素化修饰(ISGylation)促进SRM封装到sEV中[4] - sEV特异性诱导亚精胺在骨骼肌中合成积累亚精胺通过羟腐胺赖氨酸化真核翻译起始因子5A(eIF5A)促进I型胶原纤维积累[4] - I型胶原纤维过度积累改变骨骼肌力学特性干扰肌原纤维收缩效率导致肌力减退[4] 潜在治疗靶点 - SRM蛋白的内体分选和sEV分泌依赖ISGylation修饰放疗应激和ArA积累促进SRM的ISGylation修饰[5] - 降压药氯沙坦与放疗联用可抑制SRM的ISGylation修饰阻断SRM分泌显著改善放疗后骨骼肌病理变化[5] - 氯沙坦为开发新型放射防护剂和缓解放疗毒副作用提供了理论依据和潜在干预靶点[5] 核心研究发现 - 辐射诱导肿瘤分泌亚精胺合酶引发肌肉无力[6] - 循环亚精胺合酶诱导骨骼肌中胶原纤维沉积[6] - 放疗引起的ArA积累诱导亚精胺合酶分泌[6] - 氯沙坦通过阻断SRM的ISGylation缓解肌肉无力[6] 研究意义 - ArA在放疗后协同促进循环系统中SRM释放通过重塑多胺代谢加剧骨骼肌纤维化[7] - 研究为放疗引起的肌肉无力及联合氯沙坦治疗提供了新思路[7] - 放疗刺激肿瘤分泌胞外囊泡诱使骨骼肌无力[10]