研究背景与核心科学问题 - 骨骼具备强大再生能力，但衰老、糖尿病、感染等情况导致的骨折愈合不良（骨不连）仍是临床重大挑战[3] - 传统观点认为骨折愈合重演胚胎期软骨内成骨模式，但正常修复或修复障碍的细胞基础和调控机制尚未阐明[3] - 骨骼干细胞是骨骼系统发育和再生的细胞源泉，但具有高度异质性，且缺乏足够特异性的在体示踪工具，难以全面理解骨骼再生的精确细胞图谱[3] - 骨外膜富含骨骼干细胞，是骨折修复的关键细胞库，既往研究鉴定的Ctsk标记骨外膜干细胞主要通过膜内成骨直接形成新骨，对骨骼发育和稳态维持至关重要[4] - 骨折修复过程主要依靠软骨内成骨（先形成软骨模板，再被骨组织替代）完成重建，这与骨外膜干细胞在稳态下的成骨方式矛盾[4] - 核心科学问题：骨外膜干细胞为何在稳态下采用膜内成骨，在损伤后却切换到软骨内成骨？它们是否具备巨大可塑性？抑或是骨外膜中本就隐藏着功能特异的干细胞亚群？[4] 最新研究发现 - 2026年1月8日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/海南医科大学邹卫国课题组与同济大学乐融融课题组在Cell Research发表研究论文[5] - 研究发现骨外膜纤维层中驻留着一群特异性表达Angptl7的静息态骨骼干细胞亚群[5] - 这群Angptl7+细胞在出生后的骨骼发育及维持中几乎不发挥直接成骨作用，但却是骨折修复的主力军[5] - 骨折损伤发生后，Angptl7+细胞会迅速激活，并通过软骨内成骨途径再生出完整的骨结构[5] - 研究阐明了骨骼高效修复背后的细胞基础，并提出了创新性的组织修复模式：组织中存在专门用于损伤修复的驻留干细胞，它们与维持稳态的干细胞平行存在、各司其职[5] 研究过程与机制解析 - 单细胞转录组测序揭示了骨外膜骨骼干/祖细胞的异质性，存在两个不同亚群：一群特异性高表达Angptl7和Cdkn1c，另一群高表达Postn和Sp7[8] - 差异基因富集分析显示，Angptl7细胞更高表达干细胞维持相关基因，而Postn细胞更高表达成骨分化、骨形成相关基因[8] - 研究人员推测Postn细胞是负责稳态骨维持的细胞类群，并对Angptl7细胞的功能及命运产生兴趣[8] - 通过构建Angptl7-mScarlet实时荧光报告小鼠及Angptl7-CreER;Rosa26-Ai9诱导型谱系示踪小鼠，证实Angptl7细胞特异性定位于骨外膜纤维层，不存在于皮质骨、骨小梁、骨髓、生长板等其他骨骼部位[9] - 转录组分析结合流式细胞术表明Angptl7细胞表达骨骼干细胞相关细胞表面标志物，体外克隆形成实验、三系诱导分化实验及体内标签保留实验证明Angptl7谱系细胞满足骨骼干细胞的基本特性[9] - 谱系示踪实验表明Angptl7谱系细胞几乎不参与稳态下的骨形成，而是长期驻留在骨外膜[10] - 骨折损伤修复过程中的体内示踪发现，Angptl7谱系细胞在损伤后会大量扩增，并通过软骨内骨化途径介导骨再生[10] - 长时程谱系示踪分析发现，Angptl7谱系细胞在骨折损伤后可以参与再生整个骨结构，包括骨外膜纤维层、骨外膜形成层、骨皮质、骨内膜以及骨髓间质细胞[10] - 通过细胞清除小鼠模型及条件性基因敲除小鼠模型，发现Angptl7谱系细胞对骨折损伤修复至关重要[10] - 结合转录组测序及移植实验发现，Angptl7谱系细胞在骨折后会首先进入炎性应答阶段，并通过上调NF-κB等信号通路来响应炎性信号（如TNF-α等）而激活[10] 研究意义与工具价值 - 该研究进一步解析了骨外膜骨骼干细胞的异质性，首次鉴定了一群在骨骼修复中扮演最关键角色的新型干细胞亚群（Angptl7+细胞），为理解组织的稳态维持和再生修复提供了新的认识[11] - 该研究建立了目前领域内最具特异性的骨外膜细胞谱系示踪小鼠模型，为未来深入探索骨折修复障碍的分子机制，开发新型治疗策略，提供了强大的工具[11]