研究核心发现 - 雄激素（如睾酮）在脑肿瘤中发挥抑制肿瘤的作用，其缺失会通过激活下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴，促进胶质母细胞瘤（GBM）的生长 [3] - 在患有胶质母细胞瘤的男性患者中，睾酮治疗显著降低了死亡风险 [8] 癌症性别差异背景 - 在非生殖器官（如膀胱、结直肠、肺、皮肤、大脑）的癌症中，男性患者的发病率更高，预后更差 [5] - 性激素和性染色体（包括Y染色体缺失）是导致癌症性别差异的主要因素 [5] - 胶质母细胞瘤（GBM）作为最常见且恶性程度最高的原发性脑肿瘤，同样表现出男性患者预后更差的性别差异 [6] 雄激素在癌症中的已知作用 - 近期研究确定了雄激素在抗肿瘤免疫中的关键作用及其对免疫检查点抑制剂治疗的影响 [5] - 在去势抵抗性前列腺癌、膀胱癌和结肠癌的小鼠模型中，抑制雄激素受体（AR）信号通路可增强抗PD-1治疗效果，因其诱导了T细胞耗竭 [5] - 阻断AR信号通路可与抗PD-1/PD-L1阻断协同作用，以恢复T细胞功能 [5] - 此前有研究报道，雄激素信号通路通过增强体外的癌细胞增殖、迁移和侵袭来促进GBM生长 [6] - 在免疫缺陷小鼠和非原位移植小鼠模型中，雄激素信号通路的缺失则会抑制肿瘤生长 [6] 大脑中雄激素信号的特殊性 - 雄激素在大脑性别分化中发挥比几乎所有其他非生殖器官都更为显著的作用，尤其是在产前时期 [6] - 大脑中的雄激素信号转导具有独特的调节机制，部分原因在于芳香化酶（将雄激素转化为雌激素的酶）在大脑中高表达且区域差异明显 [6] 最新研究机制阐述 - 通过小鼠模型证明，通过去势（阉割）导致雄激素缺失，会加速颅内肿瘤生长，而在颅外肿瘤中则观察到相反的效果（抑制肿瘤生长） [7] - 在GBM雄性小鼠模型中，去势导致的全身T细胞功能障碍由血清皮质类固醇水平升高驱动，这些皮质类固醇作用于髓样细胞，从而促进免疫抑制性肿瘤微环境的形成 [8] - 从机制上讲，去势GBM小鼠的HPA轴过度激活是由白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子（TNF）介导的神经炎症信号转导增强所驱动 [8] - 空间转录组学分析进一步揭示，雄激素的缺失会增强小胶质细胞中炎症小体的激活，从而促进神经炎症状态 [8] 研究总结 - 研究结果表明，在雄激素剥夺的情况下，脑肿瘤会驱动独特的神经炎症和神经内分泌通路，突出了抗肿瘤免疫的器官特异性调控 [10]