功能性核酸（FNA）设计领域的技术突破 - 文章核心观点：中国科学院研究团队在《自然·计算科学》发表论文，提出了名为InstructNA的新计算框架，该框架结合核酸大语言模型（NA-LLM）和高通量SELEX（HT-SELEX）数据，能够不依赖核酸3D结构信息，从头设计出功能更优的全新核酸适配体，标志着该领域从依赖实验筛选转向以计算预测为主导的新范式[3][6][10] 行业背景与技术挑战 - 功能性核酸（FNA）是经过设计的DNA或RNA分子，其功能超越了存储遗传信息，在化学、生物学、医学和材料科学等多个领域具有巨大潜力[2] - FNA的设计是一项艰巨挑战，主要因为核苷酸序列空间庞大，且其结构具有高度灵活性，导致序列-结构-功能关系异常复杂，阻碍了设计进程[2] - 传统的实验筛选方法（如SELEX）存在成本高昂、成功率低、初始文库序列空间不完整以及PCR偏向性等问题[5] - 计算方法在核酸设计中的应用因实验性核酸3D结构数据稀缺而受阻，现有基于深度学习的模型仅基于少量特定数据训练，无法学习全面的序列-功能关系[5] 新技术框架（InstructNA）概述 - InstructNA是一个利用先进的核酸大语言模型（NA-LLM）和高通量SELEX（HT-SELEX）数据进行从头生成设计功能性核酸（FNA）的框架[6] - 该框架不依赖于难以获得的核酸3D结构信息，直接从序列中学习功能[3] 新技术框架的核心能力与优势 - 研究团队用HT-SELEX数据对现有的NA-LLM进行预训练，生成一个虚拟库，用于生成在物理筛选中常被忽略的更优FNA序列[8] - 开发了HC-HEBO（爬山-异方差演化贝叶斯优化）算法，能够在连续潜在空间中实现FNA的定向进化，通过生成-评估闭环系统，反复优化FNA功能[8] - 与传统的HT-SELEX相比，InstructNA为两种蛋白质靶点LOX1和CXCL5分别生成了亲和力高出**100%**和**200%**的强结合核酸适配体[8] - 新生成序列与原始HT-SELEX核酸适配体的序列相似度低至**38%**，表明其能够探索全新的序列空间，而非简单模仿[8] - 生成的核酸适配体序列对转录因子（TF）的结合特异性高于现有的最先进模型[8] 技术突破的行业影响与前景 - InstructNA的高效性、稳健性和广泛实用性表明了核酸语言模型（NA-LLM），特别是与HT-SELEX集成时，能够推动FNA设计领域的发展[10] - 将FNA设计从依赖耗时费力的实验筛选，转向了以计算预测为主导、实验验证为辅的更高效范式[10] - 能够发现传统实验方法可能遗漏的、结构新颖且功能更优的候选分子[10] - 为开发用于诊断、治疗等各种基于FNA的分子工具开辟了新道路[10]