研究背景与核心问题 - CAR-T细胞疗法存在原发性耐药问题，限制了其广泛应用 [2] - 此前研究发现，肿瘤中关键内在抗性因子CD58的缺失会导致CAR-T细胞免疫突触形成不足、活化和细胞毒性受损，从而引发耐药性 [2] - 但CD58缺失导致CAR-T细胞功能障碍的具体信号通路和转录变化此前尚不清楚 [2] 核心研究发现与机制 - 研究阐明了肿瘤细胞CD58缺失通过选择性抑制AP-1信号通路，导致CAR-T细胞线粒体及能量代谢功能障碍，并最终诱发内源性凋亡的分子机制 [3] - 在受损的CAR-T细胞中，AP-1介导的激活受抑制，导致线粒体生物合成减少、代谢动力学受损、线粒体膜电位丧失以及活性氧积累 [5] - 这种AP-1的减弱通过内在的线粒体途径触发了不依赖死亡受体的细胞凋亡 [5] 潜在干预靶点与策略 - 研究团队发现，阻断双特异性磷酸酶-6（DUSP6）是一种有效方法，能够补充AP-1信号转导，同时显著降低CAR-T细胞凋亡，并增强线粒体适应性、增殖能力和长期细胞毒性 [5] - DUSP6缺失的CAR-T细胞的转录组谱显示，T细胞活化特征显著上调，且代谢途径丰富 [5] - 敲除DUSP6不仅能逆转CD58缺失引起的CAR-T细胞功能损伤，还可通过增强CAR-T细胞的激活状态与代谢能力，全面提升其功能适应性 [3] 临床相关性与应用前景 - 通过大量样本和单细胞RNA测序分析发现，对基于T细胞的免疫疗法有响应的患者体内DUSP6的表达水平降低，这表明其与患者的治疗结局相关 [7] - 研究结果重新定位了CD58不仅是免疫突触的组成部分，还是CAR-T细胞生物学中的一个代谢检查点 [7] - 该研究提示DUSP6基因敲除是增强CAR-T细胞在更广泛应用中的效力的一个有前景的工程靶点 [7]