公司概况 * 公司为Prelude Therapeutics，是一家专注于精准肿瘤学的生物技术公司[1][2] * 公司于2025年后期进行了战略调整，暂停了SMARCA2选择性降解剂项目，将重点转向JAK2 V617F抑制剂、KAT6A降解剂以及靶向突变CALR的降解剂抗体偶联物项目[2][3][4] * 公司当前的核心管线是JAK2 V617F抑制剂和KAT6A降解剂，目标是在2026年将这两个项目推进至临床阶段[3][4] 核心项目：JAK2 V617F抑制剂 **项目背景与差异化** * 该抑制剂针对JAK2 V617F突变，该突变在真性红细胞增多症患者中占比超过90%至95%，在原发性血小板增多症和骨髓纤维化患者中约占一半[11] * 第一代JAK2抑制剂靶向酶的催化结构域，无法区分突变型和野生型，而V617F突变位于一个名为JH2的不同结构域[12][13] * 公司的目标是开发一种突变选择性抑制剂，以保留正常的骨髓功能，并可能改变疾病进程，而不仅仅是缓解症状[13][14] * 公司的分子通过结合突变所在的“深口袋”，使蛋白质保持非活性构象，从而实现突变选择性[15] **临床开发计划** * 公司于2026年1月获得了JAK2 V617F抑制剂的IND许可，并正在启动临床试验[4] * 临床开发采用平行设计，同时针对骨髓纤维化和真性红细胞增多症进行，这是公司的一个重要差异化优势[23] * 试验方案允许纳入不符合其他JAK2抑制剂治疗条件的患者，从而可能在疾病更早期阶段进行研究[25] * 临床试验将在美国、欧洲和澳大利亚进行[25] **合作与财务** * 公司与Incyte就JAK2 V617F项目达成了业务开发协议，Incyte拥有在特定时间点购买该项目的选择权[5] * 该协议为公司提供了预付款，将现金跑道延长至2027年第二季度[5][53] * 公司认为与Incyte的合作是自然的选择，因为Incyte在MPN领域有战略重点，且该合作有潜力在未来带来可观的现金流入[28][29] **团队经验** * 公司CEO Kris Vaddi和CSO Peggy Scherle在Incyte期间曾深度参与首个JAK2抑制剂Ruxolitinib的发现、临床开发和注册全过程[32][36] * Ruxolitinib在美国的年销售额约为30亿美元[11] 核心项目：KAT6A降解剂 **项目背景与差异化** * 公司在辉瑞于2024年ASCO公布其KAT6A/B双抑制剂数据之前，就已开始研究KAT6[38] * 公司的假设是选择性靶向KAT6A（扩增的亚型）并避开KAT6B，可能获得更好的安全性[38] * 选择开发降解剂而非抑制剂的原因有二：1) 可以利用整个三元复合物来获得对KAT6A而非KAT6B的选择性；2) 通过降解蛋白质可能获得更深度的疗效反应[39] * KAT6B在骨髓中发挥作用，避开它可能带来更好的耐受性、更低的骨髓毒性和更高的疗效[40] **临床前数据与计划** * 临床前数据显示，与抑制剂相比，选择性降解剂在所有肿瘤模型中均能实现肿瘤消退，而抑制剂仅能实现肿瘤停滞[42] * 与双抑制剂相比，选择性降解剂在模型中也显示出更少的中性粒细胞减少症[42] * 公司目标在2026年年中提交IND[4] * 临床开发将专注于ER阳性乳腺癌，计划首先进行剂量递增，然后快速进入与氟维司群的联合疗法试验[44] * 公司还计划探索与CDK4/6抑制剂的联合疗法，这是辉瑞尚未尝试的领域[45] * 由于是皮摩尔级别的降解剂，公司药物的血浆浓度可能比抑制剂低一百倍，这本身就是一个优势[43] 早期项目：突变CALR降解剂抗体偶联物 * 突变CALR是部分原发性血小板增多症和骨髓纤维化患者的标志性突变[46] * 该突变蛋白表达在细胞表面，为抗体靶向提供了机会[46] * 公司采用降解剂抗体偶联物策略，旨在通过递送有效载荷来杀死疾病起始细胞，而无需像裸抗那样饱和所有靶点[46] * 该项目处于早期阶段，公司通过与AbCellera的合作建立了内部专业知识[48] * 与第一代CALR抗体相比，该项目的潜在优势包括高达100倍或更高的效力、可能实现皮下患者自我给药，以及能够靶向所有突变类型[49] 财务状况 * 公司年末现金为1.06亿美元，加上与Incyte交易获得的预付款，现金跑道可维持至2027年第二季度[53] * 若Incyte行使选择权，公司还可能获得额外的1亿美元付款[52][53] 其他重要信息 * 公司认为其管线中的分子具有高度差异化，并致力于向投资者展示其价值[7] * 公司对JAK2 V617F抑制剂在临床中的进展持乐观态度，并已获得关键意见领袖的指导[23] * 公司强调其团队在JAK-STAT通路和药物开发方面拥有深厚的专业知识和经验[20][32]