公司：Monte Rosa Therapeutics (NasdaqGS:GLUE) 行业：生物技术/肿瘤学 核心产品与临床进展 * **核心产品**：MRT-2359，一种靶向GSPT-1的分子胶降解剂，用于治疗转移性去势抵抗性前列腺癌[2] * **临床阶段**：正在进行的I/II期研究，公布了中期结果，并计划在2026年启动一项信号确认性II期研究[4][24][25] * **作用机制**：通过降解GSPT-1蛋白，抑制包括MYC在内的多种癌蛋白的翻译，从而抑制肿瘤生长并导致细胞死亡[7][9] * **临床设计**：在剂量递增阶段确定了推荐的II期剂量为每日0.5毫克，采用用药21天、停药7天的方案[13] * **研究人群**：研究入组了20名经过大量预治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者，要求所有患者具有RECIST可测量病灶，这比典型的前列腺癌研究更为严格[13][16] * **分子分析**：对所有入组患者进行了肿瘤分子水平的多方面分析，包括通过RNA和DNA测序检测雄激素受体突变和剪接变异体[14] 临床疗效数据（关键结果） * **总体疗效**：在14名可评估患者中，MRT-2359与恩杂鲁胺联合用药的总疾病控制率为64%[6][18] * **雄激素受体突变亚组**： * 在4名雄激素受体突变患者中，观察到100%的前列腺特异性抗原应答率[5][17] * 其中2名患者达到前列腺特异性抗原90应答，2名达到前列腺特异性抗原50应答[5][17] * 2名患者获得RECIST部分缓解，另外2名疾病稳定，在该亚组中疾病控制率达到100%[5][18] * 截至数据截止日（12月3日），4名患者中有3名仍在接受治疗[5][18] * **无雄激素受体突变患者**：5名无雄激素受体突变的患者根据RECIST标准达到疾病稳定，其中一些与肿瘤缩小相关[6] * **疗效持久性**：在部分经过大量预治疗的患者中，治疗效果具有持久性，在雄激素受体突变亚组中，有2名患者治疗持续了10个周期或更长时间[5][18] * **生物标志物关联**：治疗前活检显示，肿瘤缩小程度与MYC、E2F和雄激素受体信号通路的上调呈正相关，治疗后这些通路的输出显著降低[20] * **与竞品比较**：公司认为其数据与目前正在开发的其他转移性去势抵抗性前列腺癌疗法相比具有优势，特别是在雄激素受体突变患者中[6][52] 安全性与耐受性 * **总体安全性**：MRT-2359与恩杂鲁胺的联合用药耐受性良好[6] * **不良事件**：最常见的不良事件是轻度或中度的胃肠道症状，这些症状是可管理的，并且没有限制疗法的使用[6][17] * **对比优势**：其安全性数据优于或相当于其他作为转移性去势抵抗性前列腺癌联合用药正在开发的药物，包括EZH2抑制剂[6][17] 市场机会与未来开发计划 * **目标患者群体**：雄激素受体突变存在于高达30%的二线或更晚线治疗的转移性去势抵抗性前列腺癌患者中，这代表了一个巨大的市场机会[6][25] * **未来研究方向**： * 计划在2026年启动一项信号确认性II期研究，评估MRT-2359与第二代雄激素受体抑制剂联合用于雄激素受体突变患者[24][25] * 该研究计划招募最多25名患者，主要终点包括前列腺特异性抗原应答、RECIST应答、缓解持续时间、影像学无进展生存期和安全性[24] * 若在雄激素受体突变患者中确认活性，研究有可能扩展到其他患者亚组，包括未使用过第二代雄激素受体抑制剂的患者[24][25] * 探索与放射性配体疗法等其他药物联合使用的潜力[7][11] * **注册路径**：如果信号在25名患者中得到确认，公司将决定下一步措施，最终可能导致注册，并可能利用加速审批途径[37][38] * **合作策略**：公司对自行推进项目持开放态度，但也愿意与战略合作伙伴进行讨论，以更快、更广泛地开发MRT-2359[42] 临床前数据与科学依据 * **临床前验证**：前列腺癌细胞系和异种移植模型对MRT-2359高度敏感[9] * **协同作用**：临床前数据显示，MRT-2359与恩杂鲁胺或基于PSMA的放射性配体疗法联合使用时，能产生显著的肿瘤消退，表现出高度协同作用[11][12] * **机制证据**：MRT-2359单药在降低测试细胞系中的雄激素受体活性方面比恩杂鲁胺更有效[10] * **降解水平**：在单药剂量递增阶段观察到约60%-70%的GSPT1降解水平[34] 其他重要信息 * **患者基线特征**：本研究中的患者比同类研究中的患者接受了更大量的预治疗，其中75%曾接受过第二代雄激素受体抑制剂治疗，80%接受过化疗，55%接受过Pluvicto治疗[15][16] * **雄激素受体扩增**：在当前研究患者中未发现雄激素受体扩增病例，但公司认为该联合疗法在扩增情况下也会有效[39] * **疗效与前列腺特异性抗原的潜在分离**：病例研究表明，尽管前列腺特异性抗原水平可能反弹，但根据RECIST评估的肿瘤消退仍可维持，这支持了MRT-2359至少部分通过不依赖于雄激素受体通路的机制起作用[21][23][47] * **其他研发管线进展**： * **MRT-6160**：靶向VAV1的分子胶降解剂，已授权给诺华，正在向启动多项免疫介导疾病的II期研究迈进[26] * **MRT-8102**：靶向NEK7的分子胶降解剂，I期研究进展快于预期，预计在2026年初公布中期数据[26] * **数据发布**：公司预计在明年2月的ASCO GU研讨会上公布这项I/II期研究的更新数据[25]