纪要涉及的公司 10x公司 纪要提到的核心观点和论据 公司管理层背景 - 首席执行官Chris Giordano有超20年临床开发经验，曾在大型合同研究组织管理临床试验，多涉及心血管领域，4年前加入公司 [2] - 首席医疗官Stuart Rich是学术心脏病专家，1980年开启职业生涯，专注肺动脉高压和心力衰竭，参与药物开发超40年，曾是FDA心血管肾脏咨询委员会成员，加入公司前对左西孟旦感兴趣并开展2期试验，成功后因新冠离开医疗中心加入公司 [4] 临床试验进展 - 正在进行2组肺动脉高压（Group two PH）3期试验，原计划招募152名受试者，在FDA对协议修正案提出意见后，将增加至230名，预计年底完成招募；同时将启动第二个3期试验，预计今年开始招募患者 [5][6] - LEVEL试验患者随机分组12周，结束后可进入开放标签扩展期（OLE），为期2年。试验药物耐受性良好，随机阶段几乎无患者退出，进入OLE的患者大多坚持至今，目前OLE患者数量多于2期试验 [18][19] 市场机会 - 公司针对射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）导致的肺动脉高压（PH）开发左西孟旦口服产品，目标市场为PH HFpEF患者。预计产品上市时，美国患者数量在220万至370万之间，可寻址市场机会至少60亿美元，最高可达100亿美元，且目前尚无针对2组PH患者的药物 [8][9] 药物背景和优势 - 静脉注射左西孟旦由芬兰制药公司ORION于1998年开发，最初用于急性失代偿性心力衰竭，具有激活钾ATP通道的特性，已在60个国家用于超200万患者，但未在美国使用，且在美国以外地区已过专利期，目前仍在欧洲积极使用 [10][11] - 公司最初获得静脉注射左西孟旦的许可，并开展2期试验成功，随后获得口服许可。口服药物具有无需永久留置静脉导管、无需在家输液、可维持稳定血药浓度等优势 [12][13] 专利情况 - 美国专利商标局授予公司左西孟旦用于PH HFpEF或HFpEF患者的专利，专利有效期至2040年2月19日，若使用专利期限延长（PTE），可延长至2042年，涵盖所有剂量、与其他药物的组合以及静脉和口服剂型 [15][17] 药物作用机制和疗效 - 左西孟旦是一种正性肌力药物，通过钙增敏特性发挥作用。传统观点认为正性肌力药物可通过增加心输出量降低楔压，但在公司的临床试验中，楔压先下降，心输出量后上升。试验结果显示，该药物能有效降低静息和运动时的楔压，改善运动步行能力 [29][31] - 口服左西孟旦不降低肺血管阻力（PVR），这是因为PVR的计算是基于压力与心输出量的比值，在2组PH患者中，分母（心输出量）变化较小，导致计算结果升高，这与1组PH患者的情况不同。投资者应关注影响PVR计算的各个因素 [33][35] 未来新闻动态和时间安排 - LEVEL试验预计今年底完成230名患者招募，之后需12周准备最后一名患者的第二次步行测试，1至2个月锁定和清理数据库，预计明年年中公布顶线结果 [37][38] - Level two试验计划今年在美国开始招募患者，预计秋季或年底在多个国家启动，将是一项全球试验 [39] 资金募集和投资者 - 去年8月，投资者BBF牵头进行一轮融资，目标筹集7000万美元，最终筹集1亿美元，参与投资者包括T. Rowe Price、Janus Henderson、Venrock、Vivo、Adage、VestaPoint等 [40] - 最近，投资者RTW加入投资团队，公司资金充足，预计可支持到2027年底，包括积极投入第二个试验的资金 [41] 试验效力和临床相关性 - 试验目前效力超过90%，可显示25米的治疗效果（标准差为55米）；若标准差为45米或更小，效力超过95%。假设10%的患者不可评估，但目前远未达到该比例 [43] - 2期试验中，6分钟步行距离改善了29米。考虑到患者情况和FDA要求，公司保守估计3期试验治疗效果为25米。6分钟步行距离已被监管机构认可为可靠终点，在1组肺动脉高压（PAH）患者中，30米被认为具有临床意义，但2组患者年龄较大、合并症较多，预期改善幅度较小。一些关键意见领袖（KOLs）认为15米甚至10米的改善就有意义，也有人认为哪怕1米的改善也比现状好 [44][47] 与FDA的合作 - 公司与FDA保持密切合作，近期提交的试验修订方案得到的反馈与以往一致，确认安全数据库仍需满足300名患者暴露6个月和100名患者暴露1年的要求 [51] 患者招募和试验设计 - 公司在LEVEL试验中的患者招募符合预期，Level two试验在欧洲开展可能更快，因为部分欧洲中心招募速度较快，且可挑选LEVEL试验中的优秀中心参与 [53] - 患者招募受学术医疗系统限制，如合同和预算审批时间长、学术科学家的临床研究支持不足等。但公司认为在心血管领域，能在2年左右完成3期试验已较为理想 [55][56] - HELP试验患者病情较重，功能分级3级患者约占75%，而LEVEL试验约为50%，这与目前已发表的所有HFpEF试验情况相似。试验采用24小时输液和次日重复右心导管检查来确定 responders，基线血流动力学数据与HELP试验相同，可提供约90%精度的富集策略 [58][59] - 考虑到患者合并症，如糖尿病、肥胖等，以及SGLT2抑制剂、GLP - 1等药物的使用，公司从KOL和试验站点获取了大量意见，仔细跟踪数据，确保这些药物的使用对试验人群无影响，且公司认为药物作用机制与患者正在使用的疗法无冲突 [60][61] 其他重要但是可能被忽略的内容 - 首席医疗官Stuart Rich与FDA的Norman Stockbridge和Ellis Unger关系密切，Norman Stockbridge去年底退休，现任主任是Lisa Thompson，新的负责心脏病学的副主任是一位未谋面但被认为有能力和自信的女性 [49][50] - Level two试验的实施与LEVEL试验基本相同，只是持续时间从3个月延长到6个月，大型试验站点反馈该试验易于招募患者 [57]