纪要涉及的行业和公司 - **行业**：医药行业，聚焦于骨髓增殖性肿瘤（MPN）治疗领域，特别是原发性血小板增多症（ET）和骨髓纤维化（MF） [10][11][12] - **公司**：Incyte公司，致力于开发针对MPN的创新药物，如989（INCA - 3989） [46][56][90] 纪要提到的核心观点和论据 疾病现状与未满足需求 - **ET疾病特征**：ET是相对罕见疾病，发病率约为十万分之一，患病率至少为十万分之三十，呈双峰分布，中位发病年龄为60多岁，年轻女性也常见，主要临床表现为血栓形成和出血，患者最担忧疾病进展为骨髓纤维化或急性白血病 [10][11][12] - **现有治疗局限**：目前治疗ET的药物如羟基脲、干扰素、阿那格雷等，仅能控制血细胞计数、降低血栓风险和减轻症状，无法治愈疾病、改变疾病进程或减少关键病理特征，且存在耐药、不耐受问题，还可能增加白血病或骨髓纤维化风险 [15][16][20] - **未满足需求**：ET患者急需新疗法，以预防疾病进展、恢复正常造血功能和减少克隆大小 [15] 989药物介绍与作用机制 - **药物特性**：989是一种一流的单克隆抗体，高亲和力选择性地拮抗突变KALR功能，特异性结合并消除突变形式的造血干细胞（HSPCs），同时保留对野生型HSPCs的活性，具有疾病修饰潜力 [46][49][50] - **作用机制**：突变KALR与血小板生成素受体（TPO R）结合，导致细胞持续发出产生血小板的信号，驱动ET和MF；989可抑制突变KALR诱导的JAK - STAT信号传导，而对正常细胞的细胞因子或TPO诱导的JAK - STAT信号传导无影响 [37][38][49] 989临床试验结果 - **安全性**：在I期研究中，989耐受性良好，仅1例患者停药，无剂量依赖性不良事件增加，无剂量减少情况，无剂量限制毒性（DLT），未达到最大耐受剂量（MTD） [60][87][152] - **有效性**：快速且持续降低血小板计数，使其接近正常水平，且未出现血小板减少症；31例使用羟基脲或阿那格雷的患者中，65%能够停用原药物；治疗数月内，可观察到KALR VAF降低，且所有18例分子应答者均实现血液学应答（主要为完全缓解CR）；骨髓中突变KALR阳性巨核细胞减少，非突变巨核细胞增加，显示出疾病修饰作用 [76][78][82] 未来展望与计划 - **临床试验计划**：计划于2026年初启动ET的关键试验，年底前公布MF患者的治疗数据，加速989单药及与其他药物联合治疗MF的开发 [97][98] - **药物开发计划**：与QIAGEN合作开发伴随诊断试剂，专注于coag突变；正在进行皮下制剂的开发 [99] - **市场潜力**：ET患者中约25%存在KALR突变，约4万患者接受细胞减灭治疗，989有望为这些患者带来治疗益处 [100][101] 其他重要但可能被忽略的内容 - **患者心理影响**：降低血小板计数可减轻患者焦虑，使其更积极地参与生活，增强治疗信心，具有重要的心理和社会意义 [68][160][161] - **不同突变类型剂量探讨**：目前尚不能确定不同KALR突变类型（如1型和2型）所需的最佳剂量，需扩大剂量组研究和更长时间随访来明确 [114][115][150] - **MF数据预期**：尽管ET和MF是不同疾病，但分子基础相同，基于ET的试验数据，MF治疗成功的可能性增加，期待MF数据显示对干细胞克隆的靶向作用和VAF降低 [137][138][140]