公司：4D Molecular Therapeutics (FDMT) * 公司专注于开发针对囊性纤维化（CF）的基因疗法，核心候选产品为4D-710 [1] * 公司拥有名为A101的新型AAV载体技术，该技术基于定向进化开发，旨在穿透粘液、转导所有气道细胞类型并抵抗预先存在的免疫力 [2] * 公司计划在2026年上半年完成4D-710的二期临床试验入组，并在2026年下半年提供全面的项目更新 [34] 核心观点与论据：4D-710疗法 **疗法设计与机制** * 4D-710结合了下一代A101载体、高度功能性的CFTR转基因和FDA批准的AeroEclipse II雾化器，旨在为CF患者提供潜在持久、可重复给药、不依赖基因变异的疾病修饰疗法 [3] * 转基因设计经过20多年验证，在雪貂、猪CF模型以及人气道模型中均显示出纠正CF疾病表型的能力 [3] **一期临床试验结果** * **剂量探索**：剂量范围从1E15 vg开始，在2E15 vg剂量下因转基因表达过高（进入肺间质）和一例相关严重不良事件（已解决）而停止研究，随后探索了5E14 vg和2.5E14 vg的较低剂量 [4][5] * **安全性与耐受性**：在5E14 vg和2.5E14 vg剂量下，安全性良好，不良事件通常与雾化治疗相关，并在数分钟至一周内缓解 [8] * **基因表达数据**： * 原位杂交（ISH）测量CFTR mRNA表达：在2.5E14 vg剂量（队列4）中，平均约10%-25%的上皮细胞呈阳性，达到目标治疗范围 [10][11] * 免疫组化（IHC）测量CFTR蛋白：在2.5E14 vg剂量下观察到正常的蛋白定位模式，间质染色极少；而在较高剂量下观察到异常染色模式（包括间质染色） [11][12] * **临床活动性数据**： * 所有可用数据点（3至12个月）均显示，接受2.5E14 vg剂量（选定的二期剂量）的患者在FEV1%预测值、LCI和CFQR评分上的改善均优于5E14 vg剂量组 [26] * 个体患者数据显示，在2.5E14 vg剂量下，部分患者出现了有意义的LCI改善、CFQR呼吸领域评分改善以及FEV1改善（例如一名患者FEV1持续改善约7%） [28][29] * **表达持久性**：首次数据显示，即使在最低的二期剂量（2.5E14 vg）下，单次给药后1至3年，通过ISH测量，气道上皮细胞中仍存在持续的CFTR表达，且保持在目标治疗范围内 [32] 核心观点与论据：临床试验终点 **肺功能测量指标** * **FEV1**：是临床试验和临床护理中衡量肺功能和疾病进展（特别是生存率）的金标准主要终点，但主要反映大气道疾病，对早期或轻度疾病不敏感，且变异性高 [17][19][20] * **LCI**：通过多次呼吸冲洗法测量，反映小气道疾病，不依赖于患者努力程度，对早期肺功能变化更敏感，即使FEV1正常时LCI也可能异常 [17][20][21] * **互补作用**：FEV1和LCI结合使用能更全面地了解肺部健康状况，LCI越来越多地被监管机构认可，尤其是在儿科研究中，并已成为许多CF试验的主要或关键疗效终点 [21][46] **LCI的验证与优势** * **敏感性**：在一项仅19名CF患者的交叉研究中，LCI显示高渗盐水相比等渗盐水有统计学显著改善（效应值1.16单位），而FEV1仅显示1.8%的微小改善（标准差12），突显LCI变异性更低 [23] * **样本量**：上述研究中，FEV1达到统计学显著性需要351名患者，而LCI仅需19名或更少 [23] * **预测价值**：LCI异常可见于FEV1正常的CF患者，并能预测未来的肺功能异常、肺急性加重和生存率 [22] * **临床意义变化**：大多数研究观察到LCI的绝对变化在0.5到2个单位之间，Orkambi数据显示约1个单位的绝对变化，当前4D-710数据显示的变化范围与此前CF领域已确立的干预措施所见范围一致 [48] 其他重要内容 **患者群体与未满足需求** * 全球超过10万人，其中美国有4万人面临CF的日常治疗负担 [1] * 尽管调节剂改变了许多CF患者的病程，但仍有数万人没有有效的治疗选择，或无法从调节剂中充分获益 [1] * 目前没有调节剂可用的患者感到非常绝望，即使能稳定病情、减少住院和误工误学，对他们也是巨大的获益 [55][61] **监管与开发策略** * 公司与FDA在整个4D-710开发过程中进行了富有成效的互动，并计划在2026年进行更多讨论以确定三期试验设计 [42] * EMA已接受LCI作为儿科研究的主要疗效终点，FDA对此终点也越来越开放 [46] * 公司可能利用REACH自然史研究作为三期试验的外部对照组 [21][67] * 公司目前与囊性纤维化基金会合作，该基金会最近投资了1100万美元，项目在2026年下半年之前由合作伙伴全额资助，对公司现金流无影响 [33][53] **再给药策略** * 基于非人灵长类动物和雪貂模型数据，预计AAV雾化再给药是可行的，且不会导致表达水平降低 [65] * 再给药时机将取决于基因表达持久性和临床活动性数据，初步假设窗口期为12至18个月，现有早期数据与此一致 [38][66][80] * LCI可能成为决定再给药时机的更好指标，因为它能更敏感地捕捉治疗效果的减弱 [81]