研究核心成果 - 北京大学刘志博教授团队开发了一种名为“脱笼-连接”的新策略，该策略能够在肿瘤局部特异性合成治疗分子并组装纳米颗粒，从而精准地将免疫细胞或治疗分子导向癌症靶点 [2][3] - 在小鼠模型中，该策略成功在肿瘤局部合成了浓度足以降解靶蛋白的PROTAC分子，并仅在治疗肿瘤内形成了可招募免疫细胞的金纳米颗粒，使T细胞的活化水平提升了14.8倍 [2][10] - 该方法在诱导显著肿瘤消退的同时，全身毒性极低，有效克服了“靶上瘤外”毒性这一癌症治疗的主要临床障碍 [2][3][12] 技术原理与创新 - 该“脱笼-连接”策略是一种肿瘤选择性的生物正交连接技术，可实现二氮杂硼环的形成反应，从而在肿瘤部位诱导蛋白质或细胞之间的邻近效应 [5][7] - 该技术基于团队此前建立的肿瘤选择性探针触发体系，将生物正交裂解化学发展为连接技术，解决了生物正交连接与肿瘤选择性调控之间的技术鸿沟 [6] - 该平台技术能够对治疗所需的邻近相互作用进行时间和位置上的精确调控，为体内激活治疗性组装体提供了通用方法 [5][12] 实验验证与应用 - 研究应用该策略成功实现了赫赛汀在细胞中的荧光标记，并对特定阳性细胞进行了选择性成像 [10] - 通过原位合成基于JQ1(+)的PROTAC分子，成功降解了肿瘤中的靶蛋白BRD4，并显著降低了对小肠的毒性作用 [10] - 该策略将金纳米颗粒与细胞靶向肽修饰结合进行组装，使其能够特异性招募T细胞攻击癌细胞，并有效避免了游离双特异性金纳米颗粒引起的副作用 [10][12]