研究核心成果 - 北京大学刘志博教授团队开发了一种名为“脱笼-连接”的新策略，该策略能够在肿瘤局部特异性合成治疗分子并组装纳米颗粒，从而精准地将免疫细胞或治疗分子导向癌症靶点 [2][3] - 在小鼠模型中，该策略成功在肿瘤局部合成了浓度足以降解靶蛋白的PROTAC分子，并仅在治疗肿瘤内形成了可招募免疫细胞的金纳米颗粒，使T细胞的活化水平提升了14.8倍 [2][10] - 该方法在诱导显著肿瘤消退的同时，全身毒性极低，有效克服了“靶上瘤外”毒性这一癌症治疗的主要临床障碍 [2][3][12] 技术原理与创新 - 该“脱笼-连接”策略是一种肿瘤选择性的生物正交连接技术，可实现二氮杂硼环的形成反应，从而在肿瘤部位诱导蛋白质或细胞之间的邻近效应 [5][7] - 该技术基于团队此前建立的肿瘤选择性探针触发体系，将生物正交裂解化学发展为连接技术，解决了生物正交连接与肿瘤选择性调控之间的技术鸿沟 [6] - 该平台技术能够对治疗所需的邻近相互作用进行时间和位置上的精确调控，为体内激活治疗性组装体提供了通用方法 [5][12] 实验验证与应用 - 研究应用该策略成功实现了赫赛汀在细胞中的荧光标记，并对特定阳性细胞进行了选择性成像 [10] - 通过原位合成基于JQ1(+)的PROTAC分子，成功降解了肿瘤中的靶蛋白BRD4，并显著降低了对小肠的毒性作用 [10] - 该策略将金纳米颗粒与细胞靶向肽修饰结合进行组装，使其能够特异性招募T细胞攻击癌细胞，并有效避免了游离双特异性金纳米颗粒引起的副作用 [10][12]

蛋白靶向降解技术发展 - 蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）通过泛素连接酶招募和蛋白酶体机制降解致病蛋白，使"不可成药"蛋白成为治疗靶点，已有数十种PROTAC药物进入临床试验阶段[1] - 靶向雌激素受体（ER）的PROTAC药物Vepdegestrant发布3期临床试验结果，有望近期上市[1] - 除PROTAC外，行业还开发出溶酶体靶向降解嵌合体（LYTAC）和自噬体靶向降解嵌合体（AUTAC）技术，LYTAC专注于降解分泌蛋白和膜蛋白（占人类蛋白质组40%）[1] LYTAC技术挑战与突破 - LYTAC发展面临溶酶体转运受体多样性有限的重大挑战[2] - 研究发现叶酸受体α（FRα）是一种新型溶酶体转运受体，可促进膜蛋白降解，基于此开发出叶酸受体靶向降解嵌合体（FRTAC）平台[3][5] - FRTAC通过PEG1000 linker将叶酸分子与抗体蛋白偶联，选择性内化过表达FRα的癌细胞，实现亚纳摩尔级膜蛋白降解效力[5] FRTAC平台应用成果 - 构建靶向EGFR的FR-Ctx抑制癌细胞增殖，靶向PD-L1的FR-Atz增强T细胞介导的肿瘤细胞毒性[7] - FR-Atz在前列腺癌和黑色素瘤小鼠模型中高效降解PD-L1，重编程肿瘤微环境为免疫刺激状态，疗效优于传统抗体药物[8] - FRTAC可靶向降解EGFR、TROP2、PD-L1和HER2等膜蛋白，展现癌症治疗应用前景[9] 研究团队与发表 - 研究由军事医学研究院和中国医学科学院团队完成，发表于Nature Chemical Biology[3][10] - 论文链接提供在Nature子刊[11]

医学研究突破 - 研究发现CD36介导的内吞作用是大分子药物和极性分子药物跨膜吸收的主要机制 提出"内吞药物化学"（CEMC）策略 通过设计药物分子更有效结合CD36 突破细胞膜对药物分子大小的限制 [1][3] - 传统认为分子量≤500道尔顿的小分子可通过被动扩散进入细胞 而分子量>800道尔顿的大分子难以穿过质膜 但PROTAC等大分子药物却具有细胞通透性和口服生物利用度 [1] - PROTAC是一种异双功能化合物 通过连接靶向蛋白配体和E3泛素连接酶配体 促使目标蛋白被泛素化降解 可靶向传统"不可成药"蛋白 已有20多种口服生物利用度高的PROTAC进入临床试验 [1] 技术细节 - CD36促进分子量在543-2245道尔顿之间的大分子进入细胞 通过EEA1/Rab5内体级联反应实现 [3][8] - 在前列腺癌和三阴性乳腺癌细胞中敲除CD36 可显著阻断PROTAC及大分子/高极性抑制剂(如雷帕霉素 多柔比星等)的效果 [3] - 通过结构修饰将PROTAC与CD36结合提高23倍 开发的CD36增强型PROTAC显示出更高效的细胞摄取 蛋白降解效率和抗肿瘤活性 [3] 临床应用 - 前列腺癌患者CD36表达水平差异大 CD36高表达者对PROTAC疗法ARV-110的治疗反应显著更佳 为个体化治疗提供新依据 [3][4] - CEMC策略可提高药效和药物特性 解决大分子药物渗透难题 使许多因吸收不良无法使用的药物获得新生 [3][8] - 该发现代表药物研发范式转变 通过膜受体介导的内吞作用可规避传统药物开发中渗透性 溶解度和稳定性的矛盾 [9]