纪要涉及的公司和行业 - 公司：Tango Therapeutics - 行业：医疗保健、肿瘤治疗 核心观点和论据 公司基础与平台 - 公司基于合成致死性理念于2017年成立，旨在针对肿瘤抑制基因开发新靶点，CRISPR技术的广泛应用使这一目标成为可能 [2][3] - PARP抑制剂是合成致死性靶点价值的先驱，具有临床相关性 [4] 合成致死性领域挑战及应对 - 合成致死性靶点作用方式与激活的致癌基因不同，大量靶点的有效性存在差异，且PRMT5抑制剂和PARP抑制剂的耐久性与传统的反应率不同，这需要时间去理解 [5][6][7] 公司管线产品 - **TNG - 462**：是领先资产，为PRMT5抑制剂，与MTAP缺失具有合成致死性，重点用于除胶质母细胞瘤外的所有实体瘤，尤其关注胰腺癌和肺癌的开发计划，预计今年下半年公布的III期研究数据将有超20例肺癌和胰腺癌患者6个月以上的随访数据，该药物耐受性好，有望在胰腺癌和肺癌治疗中发挥重要作用 [8][9][10][11][12][16] - **TNG - 456**：专注于胶质母细胞瘤，比TNG - 908更有效，对MTAP缺失的选择性提高了两倍，有望达到大脑中的疗效阈值，解决了TNG - 908因毒性而无法增加剂量的问题 [13][14][15] 竞争格局 - 该领域有多个PRMT5 MTA合作项目，主要竞争对手有BMS、Amgen等，Tango认为Amgen分子的耐受性和安全性较差，耐久性不如BMS和自身产品；Tango将BMS视为主要竞争对手，认为TNG - 462在药代动力学和耐受性方面更优，最终疗效至少与BMS相当甚至更好，且Tango在众多参与者中处于领先地位 [20][21][22] 组合策略 - 组合策略分为三类：耐受性组合目前不是重点；MAT2A抑制剂与PRMT5的组合存在生物学协同作用，但该组合耐受性差，Tango将此问题留给其他公司研究；目前最关注的是共现致癌突变组合，尤其是RAS突变，Tango即将开展相关研究，预计与RevMed的药物组合将为胰腺癌和肺癌患者带来改变 [24][25][26][27] TNG260项目 - TNG260是coREST抑制剂，用于STK11突变患者，约占非小细胞肺癌的15%，该项目基于合成致死性理念，目前处于剂量扩展阶段，已证明其作用机制，预计今年将有临床概念验证的更新 [29][30][31][32] - 与之前尝试的LSD1和泛HDAC抑制剂相比，TNG260对coRES复合物的选择性高200倍，且之前的疗法耐受性差、缺乏治疗指数和患者选择策略 [33] - TNG260没有单药治疗的路径，从一开始就与pembrolizumab联合使用，在STK缺陷小鼠中显示出持久的完全反应 [34][35] 市场认知与资本分配 - 市场可能低估了Tango，尤其是对PRMT5作为靶点的重要性认识不足，实际上PRMT5将是胰腺癌和肺癌治疗的基石，Tango处于领先地位且有足够资源 [35][36][37] - 今年剩余时间的资本分配主要集中在胰腺癌开发计划上，基于今年预计公布的数据，计划明年开始TNG - 462在二线胰腺癌中的单药治疗与化疗对比的关键研究 [38] 其他重要但可能被忽略的内容 - 大多数脑渗透分子会有中枢神经系统毒性，而胰腺癌等癌症几乎不会转移到大脑，因此非脑渗透的PRMT5抑制剂在这些癌症中有重要价值 [16][17] - 三种参与组合研究的分子安全性良好，虽doraxone和Rasiv可能有皮疹和胃肠道毒性，但总体耐受性好，且各分子作用途径不重叠，预计组合耐受性也良好 [29]