文章核心观点 - Actuate Therapeutics公司宣布启动一项扩展研究计划，评估其临床期GSK-3β抑制剂elraglusib与新兴RAS靶向疗法的联合用药方案，旨在克服RAS驱动型癌症的耐药性并扩大临床获益 [1][2][6] 公司战略与产品定位 - 公司专注于开发针对高影响、难治性癌症的疗法，其主导在研药物elraglusib是一种新型GSK-3β抑制剂 [7] - Elraglusib被定位为同类最佳、高选择性的GSK-3β抑制剂，在包括胰腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和肉瘤在内的多种肿瘤适应症中具有广泛潜力 [3] - 该研究药物已对超过500名患者给药，目前正在一项针对转移性胰腺癌的2期试验中进行评估 [3] - 公司认为，通过靶向GSK-3（肿瘤存活的核心调节因子），elraglusib有潜力增强RAS靶向疗法的深度和持久性，并可能成为下一代RAS驱动型癌症治疗范式的潜在基础组成部分 [6] 联合疗法的科学依据与机制 - 尽管RAS靶向疗法取得进展，但适应性耐药机制和通路再激活仍是实现患者持久应答的关键障碍 [2] - 基于作用机制，抑制GSK-3可能是一种关键的补充策略，能够通过抑制下游存活信号和耐药通路来增强RAS靶向疗法 [2] - 临床前研究表明，GSK-3β抑制可能增强抗原呈递、激活T细胞和NK细胞，并减少耗竭T细胞，从而潜在地克服RAS突变肿瘤（尤其是胰腺癌）的免疫抵抗 [2] - 联合策略旨在通过RAS抑制同时阻断增殖信号，并通过elraglusib的GSK-3β抑制破坏肿瘤存活通路，可能将凋亡信号增强至超过单独使用RAS抑制所能达到的阈值 [4] - Elraglusib的作用机制涉及抑制核因子κB介导的存活信号、MYC驱动的转录程序、代谢适应和氧化应激缓冲以及肿瘤微环境免疫抑制 [9] - 该药物还可能通过调节多种免疫检查点和免疫细胞功能来介导抗肿瘤免疫 [10] 研究计划与预期里程碑 - 扩展研究计划旨在评估elraglusib与选定RAS抑制剂的联合用药 [1] - 该组合研究项目预计将包括使用RAS耐药肿瘤模型进行elraglusib与选定RAS抑制剂的体外研究、体内肿瘤消退和存活研究以及转化生物标志物分析 [5] - 该计划的初步数据预计在2026年第二季度获得，更多结果预计在2026年下半年公布 [5] - 临床前联合用药结果预计在2026年下半年公布 [8]