UNITED STATES SECURITIES AND EXCHANGE COMMISSION Washington, D.C. 20549 FORM 10-K (Mark One) ý ANNUAL REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 For the fiscal year ended December 31, 2025 Table of Contents OR ☐ TRANSITION REPORT PURSUANT TO SECTION 13 OR 15(d) OF THE SECURITIES EXCHANGE ACT OF 1934 FOR THE TRANSITION PERIOD FROM ____________ TO ____________ Commission File Number: 001-42139 ACTUATE THERAPEUTICS, INC. (Exact name of registrant as specified in its charter) ...

公司核心药物与策略 - 公司是一家临床阶段生物制药公司，专注于开发elraglusib，这是一种首创、高选择性的糖原合成酶激酶-3β小分子抑制剂，该多模式药物靶向肿瘤生存通路、DNA损伤反应、NF-κB信号和肿瘤免疫微环境，为多种难治癌症提供新的潜在治疗方法，包括转移性胰腺导管腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和肉瘤 [1] - 公司的差异化优势在于其双制剂策略，在静脉注射剂型已产生引人注目的临床数据的同时，公司正在推进elraglusib口服片剂版本，这可能显著扩大药物的实用性和商业吸引力 [2] - 口服制剂已完成在健康志愿者中的1期研究，显示相对于静脉注射具有约51%的生物利用度，且药代动力学呈剂量比例关系，无意外安全性信号，计划在晚期癌症患者中进行口服片剂的1期剂量递增试验，其优势包括每日给药、提高患者依从性、降低商业规模生产成本以及可能扩展至儿科人群或偏好口服疗法的成人适应症 [2] 儿科疾病进展与优先审评券价值 - 2026年1月，公司报告了在40名患有复发/难治性恶性肿瘤的儿童和青少年中进行的开放标签Actuate-1902试验的1期数据，结果令人鼓舞，亮点包括在复发/难治性转移性尤文肉瘤中观察到两例完全缓解，以及在复发/难治性转移性神经母细胞瘤中观察到一例完全缓解 [3] - 美国FDA已于2024年11月先后授予elraglusib针对神经母细胞瘤和尤文肉瘤的罕见儿科疾病认定，一旦任一适应症的新药申请获得批准，公司将有权获得一张优先审评券 [4] - 优先审评券计划旨在激励针对罕见儿科疾病的药物开发，持券者可凭此券要求FDA对未来的任何上市申请进行为期6个月的优先审评，这比标准的10个月审评时间缩短4个月，该券可完全转让并出售给其他公司，是一种非稀释性融资机制，历史上已产生巨大价值 [5] - 近年来优先审评券交易价格高昂，自2026年《综合拨款法案》将该计划重新授权至2029年9月以来，交易价值保持强劲，例如Jazz Pharmaceuticals在2026年1月以2亿美元出售一张，Fortress Biotech在2026年2月据报以2.05亿美元出售一张，近期平均销售价格集中在1.5亿至2亿美元之间，对于像公司这样的小型公司而言，兑现一张优先审评券可能意味着获得变革性的非稀释性资本 [6] RAS驱动癌症领域的联合治疗机遇 - RAS突变驱动约30%的人类癌症，包括大多数胰腺癌、结直肠癌和某些肺癌，在这些领域，单药RAS抑制剂已显示出前景但面临适应性耐药问题，2026年3月，公司启动了一项专门的研究计划，评估elraglusib与新兴RAS靶向疗法的联合用药效果，临床前联合数据预计在2026年下半年公布 [7] - 联合疗法的科学原理是多方面的，elraglusib通过抑制GSK-3来破坏下游生存信号传导、损害DNA损伤修复并通过增强抗原呈递和激活T细胞及NK细胞反应来增强抗肿瘤免疫力，当与能有效阻断增殖性RAS-GTP信号的RAS抑制剂联用时，该组合可以将肿瘤细胞推过凋亡阈值，并克服限制单药治疗持久性的耐药机制 [8] - Revolution Medicines和Erasca等公司是RAS抑制剂领域的领导者，专注于开发针对KRAS突变癌症的疗法，它们的资产在关闭致癌RAS信号方面表现出色，但可能受益于像GSK-3阻断这样的正交机制，以解决肿瘤内在耐药、免疫逃逸和微环境支持问题 [9] - 公司的计划将elraglusib定位为一种天然的互补药物，在RAS成瘾性肿瘤中，联合治疗策略可能带来更深、更持久的缓解，从而为RVMD、ERAS和其他专注于RAS的公司扩大临床和商业机会，同时也为公司创造高价值的合作或许可机会 [10] 发展前景与催化剂 - 凭借积极的儿科数据、不断推进的口服制剂、转移性胰腺导管腺癌2期试验的总生存期信号以及新的RAS联合研究计划，公司正进入一个高影响时期，儿科适应症获批后潜在的优先审评券货币化可提供即时资本，而口服制剂计划和RAS研究计划则为进入更广泛的成人肿瘤市场及合作打开了大门 [10] - 作为唯一具有如此广泛机制和临床支持的临床阶段GSK-3抑制剂，公司相信elraglusib可能成为罕见儿科癌症和更庞大的RAS突变实体瘤领域的基础疗法 [11] - 公司的科学创新、监管激励和战略定位相结合，构成了一个引人注目的案例 [12]

文章核心观点 - Actuate Therapeutics公司宣布启动一项扩展研究计划，评估其临床期GSK-3β抑制剂elraglusib与新兴RAS靶向疗法的联合用药方案，旨在克服RAS驱动型癌症的耐药性并扩大临床获益 [1][2][6] 公司战略与产品定位 - 公司专注于开发针对高影响、难治性癌症的疗法，其主导在研药物elraglusib是一种新型GSK-3β抑制剂 [7] - Elraglusib被定位为同类最佳、高选择性的GSK-3β抑制剂，在包括胰腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和肉瘤在内的多种肿瘤适应症中具有广泛潜力 [3] - 该研究药物已对超过500名患者给药，目前正在一项针对转移性胰腺癌的2期试验中进行评估 [3] - 公司认为，通过靶向GSK-3（肿瘤存活的核心调节因子），elraglusib有潜力增强RAS靶向疗法的深度和持久性，并可能成为下一代RAS驱动型癌症治疗范式的潜在基础组成部分 [6] 联合疗法的科学依据与机制 - 尽管RAS靶向疗法取得进展，但适应性耐药机制和通路再激活仍是实现患者持久应答的关键障碍 [2] - 基于作用机制，抑制GSK-3可能是一种关键的补充策略，能够通过抑制下游存活信号和耐药通路来增强RAS靶向疗法 [2] - 临床前研究表明，GSK-3β抑制可能增强抗原呈递、激活T细胞和NK细胞，并减少耗竭T细胞，从而潜在地克服RAS突变肿瘤（尤其是胰腺癌）的免疫抵抗 [2] - 联合策略旨在通过RAS抑制同时阻断增殖信号，并通过elraglusib的GSK-3β抑制破坏肿瘤存活通路，可能将凋亡信号增强至超过单独使用RAS抑制所能达到的阈值 [4] - Elraglusib的作用机制涉及抑制核因子κB介导的存活信号、MYC驱动的转录程序、代谢适应和氧化应激缓冲以及肿瘤微环境免疫抑制 [9] - 该药物还可能通过调节多种免疫检查点和免疫细胞功能来介导抗肿瘤免疫 [10] 研究计划与预期里程碑 - 扩展研究计划旨在评估elraglusib与选定RAS抑制剂的联合用药 [1] - 该组合研究项目预计将包括使用RAS耐药肿瘤模型进行elraglusib与选定RAS抑制剂的体外研究、体内肿瘤消退和存活研究以及转化生物标志物分析 [5] - 该计划的初步数据预计在2026年第二季度获得，更多结果预计在2026年下半年公布 [5] - 临床前联合用药结果预计在2026年下半年公布 [8]

公司近期动态 - 公司总裁兼首席执行官 Dan Schmitt 将于2026年3月10日东部时间上午8:25，在佛罗里达州迈阿密海滩举行的Citizens Life Sciences Conference上发表演讲 [1] - 公司管理层将在会议期间与注册参会者进行一对一会谈 [2] 信息获取渠道 - Schmitt先生的演讲网络直播可通过指定链接观看 [2] - 演讲直播链接也将在公司官网投资者关系板块的“Events”栏目下提供 [3] - 网络直播的回放将在公司官网提供，有效期为演讲后的30天 [3] 公司业务与产品管线 - Actuate Therapeutics是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗高影响、难治癌症的疗法 [1][4] - 公司的核心研究方向是通过抑制糖原合成酶激酶-3β来开发疗法 [1] - 公司的领先研究药物是elraglusib，这是一种新型的GSK-3β抑制剂 [4] - Elraglusib通过抑制核因子κB和DNA损伤反应，靶向促进肿瘤生长和对化疗等常规抗癌药物产生耐药性的分子通路 [4] - Elraglusib还可能通过调节多种免疫检查点和免疫细胞功能来介导抗肿瘤免疫 [4] 投资者与媒体联系 - 公司投资者联系人为LifeSci Advisors, LLC的董事总经理Mike Moyer [8] - 公司媒体联系人为Russo Partners, LLC的Ignacio Guerrero-Ros博士 [8] 其他信息 - 更多信息可访问公司官网或关注其在LinkedIn、X和Facebook上的账号 [5]

公司近期动态 - 公司总裁兼首席执行官Dan Schmitt将于2026年2月26日东部时间上午9:20在Oppenheimer第36届年度医疗保健生命科学会议上发表演讲 [1] - 公司管理层计划在会议期间与投资者和与会者进行一对一会议，注册参会者可通过其Oppenheimer银行代表申请 [2] - 演讲的网络直播将在公司网站投资者关系板块的“Events”栏目提供，并将在演讲结束后保留30天以供回看 [3] 公司业务与产品管线 - 公司是一家临床阶段的生物制药公司，专注于开发治疗高影响、难治性癌症的疗法 [1][4] - 公司的核心在研药物是elraglusib，一种新型的糖原合成酶激酶-3β抑制剂 [4] - elraglusib通过抑制核因子κB和DNA损伤应答来靶向促进肿瘤生长和对化疗等常规癌症药物耐药的分子通路 [4] - elraglusib还可能通过调节多种免疫检查点和免疫细胞功能来介导抗肿瘤免疫 [4] 投资者与媒体联系 - 投资者联系人为LifeSci Advisors, LLC的董事总经理Mike Moyer [8] - 媒体联系人为Russo Partners, LLC的Ignacio Guerrero-Ros博士 [8]

公司研发进展 - Actuate Therapeutics计划在2026年下半年启动一项评估elraglusib口服片剂用于晚期癌症患者的1/2期临床项目[1] - 该项目的1期部分旨在确定elraglusib片剂每日一次给药的最大耐受剂量或最大给药剂量、剂量限制性毒性，并研究其药代动力学和初步抗肿瘤活性，目标是为后续开发确定推荐扩展剂量[2] - 公司计划随后将推荐扩展剂量推进至2期试验，针对难治性转移性黑色素瘤及其他潜在目标适应症患者[2] - 为支持elraglusib口服片剂的广泛开发，公司预计将在1/2期研究的最终设计中纳入更多靶向组织学类型，包括某些已证明GSK3β抑制具有活性和临床获益潜力的血液系统恶性肿瘤[4] 药物作用机制与潜力 - Elraglusib是一种新型GSK-3β抑制剂，通过抑制NF-κB和DNA损伤反应来靶向促进肿瘤生长和对化疗等常规癌症药物耐药的分子通路[5] - Elraglusib还可能通过调节多种免疫检查点和免疫细胞功能来介导抗肿瘤免疫[6] - Elraglusib同时靶向GSK3α和GSK3β，这在黑色素瘤中是一个重要的考量，因为两种亚型都与疾病进展有关[3] - 抑制GSK3α/β可能与BRAF和MEK抑制剂以及免疫检查点抑制剂产生协同潜力，elraglusib可能有助于恢复敏感性或延长反应持续时间[3] 早期临床数据支持 - 该计划建立在elraglusib单药在免疫检查点抑制剂难治性转移性黑色素瘤中观察到的早期临床活性证据之上[1] - 在一项包含67名患者的1期研究中，有11名晚期复发、免疫检查点抑制剂难治性转移性黑色素瘤患者接受了elraglusib剂量递增治疗，其中10名患者中有5名实现了持续12周或更长的疾病控制，5名患者总生存期达到31周或更长，中位总生存期为9.9个月[2] - 最值得注意的是，一名患有BRAFV600E突变转移性黑色素瘤且中枢神经系统严重受累的患者，实现了完全的影像学和代谢反应，且反应持续至今，持续时间目前已超过6年[2] 目标疾病领域与未满足需求 - 公司专注于开发治疗高影响、难治癌症的疗法[5] - 复发/难治性转移性黑色素瘤是最难治疗的癌症之一，对于免疫检查点抑制剂或靶向药物治疗后出现疾病进展的患者，治疗选择有限，历史上化疗反应率较低，约为4%至10%，中位总生存期约为4至7个月[3] - 公司相信elraglusib口服片剂有潜力在解决难治性黑色素瘤以及其他晚期癌症适应症中显著的未满足医疗需求方面发挥重要作用[3]

公司核心动态 - 临床阶段生物制药公司Actuate Therapeutics (NASDAQ: ACTU) 宣布了其候选药物elraglusib在治疗儿科难治性恶性肿瘤的1/2期临床试验 (Actuate-1902) 的1期部分结果[1] - 公司计划在2026年推进elraglusib在复发/难治性尤文肉瘤的临床开发，并评估与领先儿科联盟在神经母细胞瘤等适应症上的合作开发计划[3] - 公司已获得美国食品药品监督管理局针对elraglusib治疗尤文肉瘤和神经母细胞瘤的罕见儿科疾病认定[1] 临床试验设计与患者概况 - Actuate-1902是一项开放标签、多中心的1/2期研究，旨在评估elraglusib在40名3至21岁、患有复发（>2次缓解）/难治性癌症的儿科患者中的安全性和有效性[2][8] - 患者所患癌症类型包括尤文肉瘤、神经母细胞瘤、中枢神经系统肿瘤、非尤文肉瘤肉瘤及其他难治性儿科恶性肿瘤[2][8] - 试验的1期剂量递增部分主要目的是确定elraglusib单药及与化疗联用的最大耐受剂量和/或推荐的2期剂量，该部分已于2025年7月结束[8] 临床试验关键疗效数据 - 在40名患有难治性儿科癌症的患者中，共有15名观察到了临床应答和疾病控制[6] - 在尤文肉瘤和神经母细胞瘤患者中观察到深度缓解：2例复发/难治性转移性尤文肉瘤患者达到完全代谢缓解，1例复发/难治性转移性神经母细胞瘤患者达到完全缓解[6] - **Elraglusib联合环磷酰胺/拓扑替康方案**：在19名接受该方案治疗的复发/难治性尤文肉瘤和神经母细胞瘤患者中，有10名观察到了临床应答和疾病控制[6][7] - 1例既往接受过6线治疗的尤文肉瘤患者达到完全代谢缓解，其肺部靶病灶部分缓解，肿瘤大小减少60%，并完成了30周治疗[7] - 1例既往接受过4线治疗的尤文肉瘤患者在第9周达到完全缓解，其梨状肌肿瘤相比基线减少100%[7] - 1例既往接受过6线治疗的高危神经母细胞瘤患者在第27周达到最佳总体缓解，即完全骨髓缓解[7] - 1例既往接受过10线治疗的促结缔组织增生性小圆细胞肿瘤患者达到部分缓解，其肝/肺靶病灶相比基线减少52.6%[7] - **Elraglusib联合伊立替康方案**：在该方案下，1例神经母细胞瘤患者在第9周时肿瘤负荷相比基线减少35%[14] 药物作用机制与开发战略 - Elraglusib是一种新型的糖原合成酶激酶-3β抑制剂，通过抑制核因子κB和DNA损伤应答来靶向促进肿瘤生长和对传统化疗耐药的分子通路[12] - 该药物还可能通过调节多种免疫检查点和免疫细胞功能来介导抗肿瘤免疫[12] - 基于在Actuate-1902研究中观察到的初步应答，公司计划启动额外的临床试验，以加快elraglusib在尤文肉瘤患者中的注册路径，并可能推进其在神经母细胞瘤中的应用[3][4] 疾病背景与未满足需求 - **尤文肉瘤**：是儿童和青少年中第二常见的骨肿瘤，中位发病年龄为15岁[9]；转移性疾病患者的5年生存率较低，为13-30%[10]；复发风险显著，局部疾病复发率为30-40%，原发性转移性疾病复发率为60-80%[10]；复发后生存率约为20%，且预后多年来未有改善[10] - **神经母细胞瘤**：通常发生在5岁以下儿童，据美国国家癌症研究所估计，美国每年约有650名儿童被诊断出患有此病[11]；该癌症通常在转移后才被诊断出来[11]

公司评级与核心观点 - Actuate Therapeutics, Inc. (ACTU) 的Zacks评级被上调至第2级（买入），这主要反映了其盈利预期的上升趋势，而盈利预期是影响股价最强大的力量之一 [1] - 评级上调本质上是对公司盈利前景的积极评价，可能对其股价产生有利影响 [4] - 将公司评级上调至Zacks第2级，使其在Zacks覆盖的股票中，就盈利预期修正而言位列前20%，这意味着该股可能在短期内走高 [11] 盈利预期修正与股价关系 - 公司未来盈利潜力的变化（反映在盈利预期修正中）与其股价的短期走势已被证明有很强的相关性 [5] - 机构投资者利用盈利和盈利预期来计算公司股票的公平价值，其估值模型中盈利预期的增减直接导致股票公平价值的升降，进而引发其大宗买卖行为并推动股价变动 [5] - 实证研究表明，盈利预期修正趋势与短期股价变动之间存在很强的相关性，跟踪这些修正来做出投资决策可能带来丰厚回报 [7] Zacks评级系统介绍 - Zacks评级系统的核心是公司盈利前景的变化，该系统追踪Zacks共识预期（即卖方分析师对股票每股收益预期的共识度量），涵盖当前及下一财年 [2] - Zacks股票评级系统使用四个与盈利预期相关的因素，将股票分为五组，从Zacks第1级（强力买入）到第5级（强力卖出）[8] - 自1988年以来，Zacks第1级股票的平均年回报率为+25% [8] - Zacks评级系统在任何时间点都为其覆盖的超过4000只股票维持“买入”和“卖出”评级的同等比例，无论市场条件如何，只有排名前5%的股票获得“强力买入”评级，接下来的15%获得“买入”评级 [10] Actuate Therapeutics具体财务预期 - 市场预计该公司在截至2025年12月的财年每股收益为-1.10美元，与去年同期相比没有变化 [9] - 在过去的三个月里，该公司的Zacks共识预期提高了0.9% [9]

公司核心动态 - 公司Actuate Therapeutics宣布其候选药物elraglusib在转移性胰腺癌的2期研究数据被选入2026年美国临床肿瘤学会胃肠道癌症研讨会进行口头和海报展示[1] - 口头报告将展示elraglusib联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇一线化疗方案与单用该化疗方案在未经治疗的转移性胰腺导管腺癌中的随机2期研究结果[1][2] - 海报展示将聚焦于接受elraglusib联合化疗治疗的转移性胰腺癌患者的突变分析和潜在生物标志物鉴定[1][3] 产品管线与作用机制 - 公司是一家临床阶段生物制药公司，专注于开发针对高影响、难治性癌症的疗法[1][4] - 公司的核心在研药物elraglusib是一种新型GSK-3β抑制剂，通过抑制NF-κB和DNA损伤应答来靶向促进肿瘤生长和对化疗产生耐药性的分子通路[4] - elraglusib还可能通过调节多种免疫检查点和免疫细胞功能来介导抗肿瘤免疫[4] 学术会议展示详情 - 口头报告标题为“elraglusib联合吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇对比单用吉西他滨/白蛋白结合型紫杉醇在未经治疗的转移性胰腺导管腺癌中的随机2期研究结果”，摘要编号653，将于2026年1月9日下午4:15至5:00在胰腺、小肠和肝胆道癌症快速口头摘要会议B环节进行[2] - 口头报告第一作者为西北大学范伯格医学院的胃肠肿瘤学家兼医学教授Devalingam Mahalingam博士[2] - 海报展示摘要编号761，海报板编号L5，将于2026年1月9日上午11:30至下午1:00以及下午5:00至6:00在胰腺、小肠和肝胆道癌症海报会议B环节展示[3][4] - 海报展示第一作者为公司临床科学高级总监Andrey Ugolkov博士[4] 公司信息发布渠道 - 公司使用其投资者关系网站以及LinkedIn、X和Facebook账户作为披露重大非公开信息和履行《FD条例》下披露义务的手段[5]

文章核心观点 - Actuate Therapeutics公司公布了其候选药物elraglusib（一种GSK-3β抑制剂）联合铂类化疗（联用或不联用帕博利珠单抗序贯治疗）在治疗晚期转移性唾液腺癌的II期临床试验数据 结果显示该疗法展现出有前景的疗效 特别是在核GSK-3β高表达的患者中 中位总生存期达到18.6个月 2年生存率为40% 核GSK-3β表达可能成为预测治疗响应的生物标志物 [1][3][5][6] 临床试验设计与背景 - 该研究是一项单中心、开放标签、非随机、平行队列的II期临床试验（NCT05010629） 由Actuate与丹娜-法伯癌症研究所头颈肿瘤中心合作开展 共入组32名晚期、转移性唾液腺癌患者 包括腺样囊性癌（占47%）和非腺样囊性癌（占53%）亚型 [5][7] - 研究探索了elraglusib联合铂类化疗（卡铂或顺铂）的疗效 其中一个队列在联合治疗前接受了帕博利珠单抗的序贯治疗 [3][7] - 唾液腺癌复发和转移后目前尚无获批的系统性细胞毒或靶向疗法 大多数患者缺乏可操作的 therapeutic targets 因此探索新的治疗选择和组合是该领域的重点 [2] 关键疗效数据 - **总生存期**：整个队列的中位总生存期为18.6个月（95% CI, 9.7–29.4） 1年生存率为58% 2年生存率为40% 非腺样囊性癌患者的中位总生存期更长 达到27.8个月 [3][5] - **无进展生存期**：整个队列的中位无进展生存期为6.4个月（95% CI, 2.3–8.8） 1年无进展生存率为27% 历史数据显示 该患者群体的中位无进展生存期估计为：腺样囊性癌4-9个月 非腺样囊性癌<6个月 [3][5] - **客观缓解率**：在非腺样囊性癌患者中 接受免疫序贯治疗后使用顺铂加elraglusib的队列 缓解率为18% 共有3名患者达到部分缓解 中位缓解持续时间为6.9个月 [4][5] 生物标志物发现 - **核GSK-3β表达**：研究发现 治疗响应者的核GSK-3β表达中位数为50% 而非响应者仅为2% 核GSK-3β表达高于中位数的患者拥有更长的中位无进展生存期（8.5个月 vs 4.2个月）和更长的总生存期（未达到 vs 18.6个月） [3][11] - 所有3名治疗响应者均表现出核GSK-3β表达升高 表明其可能有助于识别最有可能从治疗中获益的患者 [1][4] - 其中两名响应者具有CDKN2A/B和MTAP共缺失的分子特征 这种特征通常预示对化疗和免疫疗法反应不佳 提示elraglusib可能为该亚组患者带来额外获益 [5] 药物作用机制与安全性 - **作用机制**：Elraglusib（9-ING-41）是一种具有免疫调节特性的小分子GSK-3β抑制剂 它通过抑制NF-κB和DNA损伤应答等通路 破坏多种细胞信号传导 抑制肿瘤生长 并增加对化疗的敏感性 它还可能通过调节多个免疫检查点和免疫细胞功能来介导抗肿瘤免疫 [3][8] - **安全性**：联合疗法耐受性良好 未发生治疗相关死亡 仅6%（2名患者）因毒性停药 最常见的治疗相关不良事件是贫血（69%）、恶心（50%）和中性粒细胞减少症（44%） [11] 公司评价与未来展望 - 研究主要研究者及公司首席执行官均认为 这些结果对于转移性唾液腺癌患者是一个重要的里程碑 是该疾病领域首批探索结合化疗、靶向治疗和免疫疗法等多种治疗机制的序贯疗法的试验之一 为未来的临床研究奠定了基础 [4][6] - 这些新颖且有前景的观察结果值得在未来的试验中进行跟进 [4]