公司概况与战略方向 - 公司成立于2018年 专注于开发针对STAT3转录因子的小分子疗法 [4] - 公司通过反向合并于2025年4月上市 融资约5200万美元 现金储备可支撑运营至2026年第四季度 [5] - 核心研发策略是开发非共价结合STAT3的分子 抑制其转录激活功能 而非降解蛋白质本身 以避免线粒体毒性 [7][8][9] - 公司管线包括领先项目IPF（特发性肺纤维化）试验 数据揭盲在2025年第四季度进行 以及肝癌（HCC）项目 数据预计在2026年上半年公布 [5][76][79] 财务与融资状况 - 公司融资历程包括2018年成立时融资约950万美元 随后进行7400万美元的B轮融资 以及2025年通过反向合并融资约5200万美元 [4][5] - 当前5200万美元融资消除了融资悬置 为公司关键数据读出提供了财务保障 [5] 核心产品管线与临床进展 - 主导项目TTI-101（STAT3抑制剂）在IPF适应症中进行REVERT-IPF二期试验 设计为三个剂量组（400毫克 800毫克 1200毫克）对比安慰剂 采用双盲随机安慰剂对照 [6][35] - 在IPF试验期间 基于开放标签肝癌试验中1200毫克剂量组出现的不良事件 独立安全监测委员会（SMC）于2024年7月建议终止1200毫克剂量组 但后续风险效益分析支持400毫克和800毫克剂量组继续推进 [35][36][46] - IPF试验已完成入组（75名患者）最后一名患者于2025年5月入组 正在进行12周治疗和4周安全随访 等待数据库锁和统计分析 [40] - 下一代STAT3抑制剂TTI-109（TTI-101的前体药物）的IND申请已于约两个月前提交 其设计旨在通过提高生物利用度（达80%）和避免胃肠道暴露来优化给药 [6][67][68] 临床数据与科学依据 - 在肿瘤学I期试验中 TTI-101在800毫克（推荐二期剂量）下显示药代动力学（PK）数据表明其谷浓度（CMIN）高于STAT3的IC90 并且患者暴露在肺组织中的浓度是血浆中的4倍 [20][27] - 在肿瘤患者活检中观察到 激活的STAT3水平平均降低55% 在有临床获益的患者中降低近80% [26] - 临床前数据显示 在多种纤维化动物模型（如硬皮病模型 MASH模型 心脏模型）中 STAT3抑制能逆转纤维化并恢复器官功能 [29] - IPF试验的盲态中期分析（基于38名患者）显示 超过三分之一患者用力肺活量（FVC）下降 约四分之一患者稳定 超过三分之一患者FVC增加 该数据被认为具有提示性 [38] 目标疾病与市场格局 - STAT3在纤维化疾病中被验证为中枢催化剂 遗传学数据显示STAT3单倍体不足即可完全保护动物模型免受纤维化影响 并且IPF患者中STAT3高表达与死亡率相关 [13][14] - IPF治疗领域近期有积极进展 勃林格殷格翰（靶向PDE4b）和United Therapeutics（TYVEZO）的试验成功 但现有疗法未能改变疾病进程 为新机制留下空间 [17][18] - 公司IPF试验入组标准宽泛 为全美范围研究 基线FVC中位数低于近期其他试验 意味着可能纳入了更晚期的患者群体 [53][54] - 试验允许尼达尼布（nintedanib）作为背景治疗 但不包括吡非尼酮（pirfenidone） 因药物相互作用（DDI）研究显示TTI-101会降低吡非尼酮的暴露量 [55][56] 研发策略与后续计划 - IPF二期试验为信号寻找研究 主要关注FVC曲线与安慰剂组的分离或患者病情稳定 试验还纳入了一系列探索性终点 如定量肺纤维化 六分钟步行测试和预后生物标志物 [59][60] - 如果IPF数据积极 后续确认性研究将采用下一代分子TTI-109进行 [65] - 公司计划根据IPF（2025年第四季度）和HCC（2026年上半年）的数据结果进行后续融资 以推进确认性研究 [79][80] 问答环节所有提问和回答 问题: STAT3靶向的历史挑战及公司的解决策略 - STAT3作为靶点历史上难以成药 其他方法（如共价抑制剂或降解剂）曾导致线粒体毒性问题 [7] - 公司解决方案是通过非共价结合抑制STAT3的转录激活 而非降解蛋白 临床前和临床数据（超过200名患者）均未显示药物相关的线粒体毒性 [8][9] 问题: STAT3在IPF纤维化级联反应中的作用机制 - STAT3是多种纤维化通路（如生长因子TGF-beta 细胞因子IL-6）的下游共同信号节点 遗传学验证表明其是纤维化的核心驱动因素 [13] - IPF患者的所有疾病相关细胞 compartment（如成纤维细胞 巨噬细胞 上皮细胞）均存在STAT3的过度激活 [14] 问题: 对新近IPF竞争性疗法数据的看法 - 近期勃林格殷格翰和United Therapeutics的阳性试验结果对患者是积极的 但其作用机制（PDE4b抑制 血管舒张）最终可能汇入STAT3通路 [17][18] - 公司临床前数据表明STAT3抑制可下调PDE4b等靶点 这些进展为STAT3作为疾病修饰疗法提供了更广阔的前景 [18] 问题: TTI-101在肺组织中的靶点抑制证据和剂量信心 - 肿瘤学I期试验中 在800毫克剂量下 患者活检显示激活的STAT3被有效抑制 且肺组织暴露量是血浆的4倍 [20][26][27] - 临床前剂量范围研究发现 激活的STAT3减少约50%即可观察到活性 而临床数据中达到55%-85%的抑制 足以在动物模型中恢复肺功能 [28] 问题: IPF试验的中期分析背景和所见数据 - 试验设计包含三个剂量组 FDA建议以此规避未来的剂量探索研究 后因1200毫克剂量在开放标签肿瘤试验中出现不良事件 SMC建议终止该组但继续评估400/800毫克组的风险效益 [35][46] - 2024年9月30日 当38名患者（计划75名）入组时 SMC进行了第二次风险效益分析并建议继续推进 该分析数据在公司上市时被披露以使所有投资者信息平等 [36][37] - 盲态数据分布（FVC下降 稳定 改善的患者比例）被关键意见领袖（KOL）认为若药物无效则所有患者FVC应低于基线 因此当前数据具有提示性 [38] 问题: IPF试验的设计特点（入组标准 背景治疗） - 试验采用宽泛的入组标准以加速患者招募 并且是全美范围研究 基线FVC中位数提示可能纳入了比同类试验更晚期的患者群体 [52][53][54] - 背景治疗允许尼达尼布但不包括吡非尼酮 源于DDI研究显示TTI-101不影响尼达尼布暴露但会降低吡非尼酮暴露 考虑到当前市场使用比例（尼达尼布 vs 吡非尼酮约为3:1或4:1） 此设计具有合理性 [55][56] 问题: IPF试验的成功信号定义及后续开发计划 - 试验主要寻求FVC相对于安慰组的曲线分离或患者病情稳定 后者即被视为巨大成功 [59] - 试验设计包含多项探索性终点 旨在为后续确认性试验提供信息 确认性试验预计将采用下一代分子TTI-109 [60][65] 问题: 开发下一代STAT3抑制剂TTI-109的缘由和计划 - 开发TTI-109是出于自我迭代的竞争策略 通过添加磷酸基团制成前体药物 生物利用度提升至80% 并能避免活性分子在胃肠道暴露 可能减少GI不良事件 [67][68] - TTI-109在血液中迅速（15分钟内）转化为TTI-101 公司计划在获得TTI-101的IPF概念验证后 在后续IPF研究中使用TTI-109 [65][70] 问题: 公司现金跑道和关键里程碑后的计划 - 当前现金可支撑至2026年第四季度 覆盖IPF数据读出后约一年时间 [5][79] - 若IPF数据积极 将围绕该计划进行融资以推进确认性研究 若HCC数据积极 则计划保留TTI-101用于肿瘤适应症 而TTI-109用于纤维化适应症 [79][80]