牛磺酸及其转运蛋白TauT的生物学重要性 - 牛磺酸是一种含硫β-氨基酸，广泛分布于神经、视网膜和心肌等高代谢组织，具有维持细胞稳定、调节神经传导、促进脂质代谢和抗氧化等重要功能 [2] - 随着年龄增长，人体合成牛磺酸能力下降，主要依赖牛磺酸转运蛋白TauT从外界摄取，TauT功能障碍会导致视网膜病变、心肌病、神经系统疾病、代谢失调以及衰老 [2] - 最新研究发现TauT在某些癌症中异常活跃，可能成为新的治疗靶点 [2] TauT的结构研究突破 - 研究首次通过冷冻电镜发现人源TauT在纳米盘环境中以多种聚合状态存在，并解析其单体和二聚体的高分辨率结构 [3] - TauT的二聚化界面由两个单体的TM5螺旋介导，两个胆固醇分子的结合进一步促进二聚化形成，胆固醇在其中充当"分子胶水"，介导了TauT的寡聚化组装 [6] - 二维分类中还发现了少量可能代表三聚体和四聚体的颗粒，表明TauT在天然膜环境中可能以多种寡聚状态存在 [6] TauT的底物识别和转运机制 - 研究报道了TauT在apo状态、底物牛磺酸或GABA结合状态下的冷冻电镜结构，阐明了TauT对底物特异性识别和转运的详细机制 [7] - 其中心位点可同时结合1个底物、2个Na⁺和1个Cl⁻，诱导构象由开放态转为闭合态，在闭合状态下，两个独特高度不保守的残基Gly57和Phe58位于底物结合口袋内，主要决定了TauT的底物特异性 [7] - 当底物释放时，Gly57和Phe58产生明显的构象变化，使底物和两个Na⁺得以释放到细胞质侧 [7] 研究意义和应用前景 - 研究揭示了脂质微环境对TauT寡聚化的重要调控机制，以及TauT底物结合、识别和转运的分子机制 [9] - 这些发现将有助于为理解TauT功能和探索牛磺酸缺乏相关疾病的潜在治疗策略提供一个结构框架 [9] - 由于牛磺酸在人类健康和疾病的许多方面发挥着重要作用，近年来人们对牛磺酸的兴趣日益浓厚 [9]