公司及行业 * 公司为Relay Therapeutics (RLAY) 一家生物技术公司 专注于开发精准肿瘤学和血管畸形治疗药物[1] * 行业为生物技术/制药 具体涉及PI3K抑制剂在乳腺癌和血管畸形领域的开发[1] 核心观点与论据 **公司战略与管线重点** * 公司过去几年进行了战略调整 将资源集中在推进其PI3K突变选择性分子zovegalisib上 具体措施包括集中研发组织 错开临床前项目进入 对外授权当时最先进的临床项目lirafugratinib 这些举措将现金跑道延长至2029年[2] * 公司目前聚焦于三个巨大的临床领域 二线激素受体阳性HER2阴性乳腺癌 一线转移性激素受体HER2阴性乳腺癌 以及PI3K驱动的血管畸形[3] * 公司目标是在未来几年利用现有资本和资源 将这些药物带给患者 满足未满足的医疗需求[3] **血管畸形项目 (Zovegalisib)** * **市场机会与患者群体** 美国约有170,000名PIK3CA驱动的血管畸形患者 其中PROS LM VM这三个最可能纳入研究的亚型约有100,000名患者 包括5,000-10,000名PROS患者 60,000-65,000名淋巴管畸形患者 20,000-25,000名静脉畸形患者[15][16] 公司估计其中约25,000名患者会寻求慢性全身治疗[16] 目前基于对alpelisib和西罗莫司使用的了解 这三个患者群体中约有25%正在寻求全身治疗[17] * **作用机制与差异化** 血管畸形由PI3K突变驱动 非选择性PI3K抑制剂alpelisib和非选择性激酶抑制剂西罗莫司已在这些患者中显示出概念验证[9] 公司认为 如果能进行突变选择性抑制 减少脱靶毒性 可以实现更大的靶点覆盖 并有望看到显著差异化的缓解率[9] * **临床开发与试验设计** 名为ReInspire的1/2期研究已于去年第一季度启动[7] 试验设计利用了在约200-300名实体瘤患者中积累的安全性数据 因此在12岁及以上患者中直接开放了随机剂量优化 而非传统的剂量递增[20] 患者被随机分配到三个剂量组 400毫克BID(随餐) 300毫克BID和100毫克BID 每个剂量组15名患者 共45名患者[20][21] 完成剂量优化部分后 将进入队列扩展阶段 采用单臂设计 以ORR为主要终点[21] 公司认为鉴于目前尚无获批疗法 该数据有可能支持加速批准路径[21] 试验也已开放6-11岁患者的剂量爬坡 采用基于体重的给药方案[22] * **数据预期与竞争格局** 公司计划在今年展示20名患者在12周疗效终点的数据[5] 现有已获加速批准的药物在加速批准研究中显示了27%的缓解率 但在其失败的验证性试验中 在12或14或16周(公司认为是16周)时显示了11%的缓解率[5] 公司希望展示出有意义的差异化[6] 监管终点是基于体积MRI测量的确认客观缓解率 要求体积减少20%或以上[25] 目前的监管门槛是在97.5%置信区间的下限排除15%[25] 公司希望击败11%的缓解率 并最终拥有可清除监管门槛的数据集[25] * **安全性考量** 安全性至关重要 因为目标是让患者从儿童期开始长期用药[26] 公司将选择具有最佳风险效益特征的剂量[26] 目标是提供一种可以长期服用的安全且耐受性良好的药物 同时为患者提供最大化的长期获益[28] * **与竞争产品的差异化** 对于同样在开发用于淋巴管畸形和静脉畸形的Palvella公司的Qtorin rapamycin 公司认为患者群体重叠不大 因为该药物是局部外用 只能治疗皮肤表层病变(微囊型淋巴管畸形) 而公司预计其大部分患者将是混合型或巨囊型表现[30][31][32] **乳腺癌项目 (Zovegalisib)** * **二线乳腺癌数据更新** 公司将在两周后的ESMO TAT会议上披露57名接受400毫克BID(随餐)剂量患者的数据 这是其关键3期试验ReDiscover-2计划使用的剂量[4] 目标是显示与已公布数据的一致性 从而显著降低3期试验的风险[4] 已公布的数据来自600毫克BID(空腹)队列 显示PFS超过10个月 缓解率接近40%[4] 此次更新将同时呈现ORR和PFS数据[38] 公司目标是显示两个不同队列数据的一致性[40] * **二线乳腺癌试验进展** 名为ReDiscover-2的3期试验正在全球招募患者 进展顺利[5] 该试验将zovegalisib联合氟维司群与阿斯利康的TRUQAP联合氟维司群进行头对头比较[50] * **一线乳腺癌开发计划** 公司计划在今年分享其一线治疗试验的设计以及计划采用的前进方案[5] 开发前提是INAVO120试验已经证明 在一线治疗中将PI3K抑制剂添加到CDK4/6抑制剂和AI中可增加显著疗效 但挑战在于耐受性[43] 公司正在运行三种三联疗法方案 目标是找出患者能够服用3年以上的最耐受方案[43] 采用CDK4选择性抑制剂和PI3K突变选择性抑制剂联合的前提是 这可能是最耐受的方案[43] * **与竞争对手的比较** * **与礼来化合物478的比较** 在氟维司群联合疗法中 公司显示了39%的缓解率 而478的最新数据更新在20%左右[51] 在耐受性方面 478存在关于剂量的问题 并且即使在很短的随访期内也观察到显著的3级4级肝功能异常[52] 公司认为耐受性是关键 因为患者将在一线服用该方案3年以上[55] * **与Celcuity方案的比较** 对于Celcuity的VIKTORIA-1试验数据 公司指出其1/2期研究中在该剂量和方案下未显示任何可靠数据 仅在一个演示文稿中提到有11名CDK4/6经治患者 中位PFS为19个月[57] 但该方案是一个三药(甚至五药以上)方案 包括静脉注射吉西他滨(用药3周停1周) 联合哌柏西利(CDK4/6再治疗)和氟维司群 还需预防性使用类固醇和抗组胺药 对积极生活的转移性患者而言将是非常具有挑战性的方案[58][59] 公司认为无论结果如何 这都不会对其二线治疗方案构成长期的竞争威胁[60] 其他重要信息 * 公司获得了FDA授予的突破性疗法认定[40] * 公司提及未来可能探索PI3K抑制剂与SERD(选择性雌激素受体降解剂)的联合方案[61] * 在讨论一线CDK4选择性抑制剂联合方案时 公司提到可以利用辉瑞FOUR Lite 3试验的数据来支持组分的贡献 这与FDA最近的指导方针一致[46][47][49] * 血管畸形通常是先天性疾病 患者出生时即带有 常在儿童期被诊断[18] 疾病表现和患者的诊疗经历具有高度异质性[19] 更严重的患者会寻求全身治疗 因为手术或硬化疗法等局部治疗最终无法控制多灶性疾病 病灶会复发[19]